182717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-hidroxialkil-1-piperazinil) -2,4,6-cikloheptatrién-1-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.717 gyászát! eszközöket a mrkins on kór és bizonyos neuroendokrin rendellenességek kezelésében hasznosítsák. A DA receptor agonisták vizsgálatára használható tesztet Ír le U. Ungerstedt az Acta-Physlol. Scand., Suppl. $67« 69-93 /1971/ irodalmi helyen. Ezt a vizsgálatot, ahogy C.J. Pycook és C.D. Marsden, az Europ. J. Pharmacol., 42, 167 /1978/ helyen leirt módon módosították, használtuk fel arra, hogy az /!/ képletü vegyületeket kiértékeljük. Nevezetesen 6-hidroxi-dopamint /6-OHDA/ injektáltunk a középső előagy nyalábba /MEB/ az egyik oldalon, amelynek eredményeként egy nigrostriatal pálya elrombolódott és a DA antagonistákra válaszul ezt követő ellenoldali /contralateral/ körmozgást figyeltünk meg. Közelebbről 230-250 g testsulyú patkányokat érzéstelenítettünk nátrium-pentobarbitallal /40 mg/kg i.p./ és nagyagybeli injektálást végeztünk Stoelting sztereotaxikus eszközzel /C.H. Stoeilting CO., Chicago, 111. USA/. 6-OHDA hidrobromid /8/ug/3/Ul, percenként 1 yul aranyban adagolva/ egyoldali injektálást végeztünk a felszálló középső eloagy nyalábba /MFB/ laterális hipotalamuszba azon koordináták szerint, amelyeket a De Groot agy-atlasz tartalmaz, J. De Groot Verhandel, Koninkl.Ned.Akad, Wetenschap. Natuurk. %2: 1-40 /1959/, /A: 4,6, L; + 1,9, V: -2,7/. A 6-0HDA-oldatot jéghideg desztillált vízzel készítettük, amely 0,2 mg/ ml asz kor bins avat tartalmazott. Három héttel az operáció után a patkányokat megvizsgáltuk körforgást végző magatartás szempontjából apomorfin-hidrokloridra való reagálásként /0,25 mg/ kg s.c./. Kiválasztottuk azokat a patkányokat, amelyek következetesen több, mint 5 fordulatot mutattak percenként miután az apomorfint kapták és azután az /!/ képletü vegyületet adtuk be nekik. A patkányt azonnal behelyeztük a rotometerbe, melyet K. Voith és J.R Cummings, Can. J. Pharmacol., jj4, 551 /1976/ helyen ismertet? és a körforgást folyamatosan'jegye2tük, amig a gyógyszer hatasa alábbhagyott. Az előző vizsgálat alkalmazásakor az /!/ képletü vegyületek közül a következők mutatkoztak hatékonynak dopamin receptor agonistaként /a vegyület mennyiségét, a beadás módját és a fordulatok számát + standard, hibával /S.E./ a megfigyelt idő alatt zárójelben közöljük/: 2-4-2-hidroxi-2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil.í-l-piperazinil\-2,4,6-cikloheptatrien-l-on /2. példában irtuk le.- 5 mg/kg-os s.o. dózisban adagoltuk, 2233 + 607 fordulat négyórás időtartam alatt/ és 2- 4- 2-hidroxl-2-/374-dimetoxi-fenil/-etili-l-piperazinirf-2,4,6-cikloheptatrien-l-on-hidroklorid /amelyet a 2. példában irtunk le, 10 mg/kg orális dózisban 1649 + 298 fordulatot mutatott hatórás időtartam alatt, és 20 mg/kg orális dózisban 5167 + 1065 fordulatot nyolcórás időtartam alatt/. “ Nemrég kifejlesztett állati modell, amelyet G.P. Smith és R.C. Youn McDowell és irtak le "Advances in Neurology", 5, F.H. Barbeau, Eds., Raven Press, New York pp. 427-432 /19?4/irodalmi helyen azt mutatja, hogy a patkányok szinte teljes mozgás képtelenséget mutatnak nyilt téren a 6-OHDA-oldat antero-lateralis hipotalamuszba való kétoldali injektálása után. Az'/I/ képletü troponil-piperazinek képesek arra, hogy visszafordítsák a 6-OHDA által okozott hipokinéziát, és igy dopamin receptor agonistaként funkcionálnak. Ez utóbb leirt módszert követve az apomoífin 0,5 mg/kg-os dózisban 135 + 41, a bromokriptin 10 mg/kg dózisban 112 + 23 3
