182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
17 182686 18 c) 15 S-[5a,6/3,7«(Z)]/- 3- [(Acetfloxi)-metil ]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 - -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5- -oxid-dinátrium só A b) szerint előállított difenilmetilésztert a 2.h) példában leírtak szerint anizollal és trifluorecetsawal; kezeljük, így a difenilmetilészter-csoportokat eltávolítjuk, és kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil}-7- ■I [(2-amino-4-tiazolil>[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil l-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót. Ezt a trifluoracetát sót az l.f) példa eljárása szerint moláris feleslegű nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)l/-3-[(acetiloxi)-metil]-7- -/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só. 6. példa /5R-[5a,6a,7/3(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-1 -metiloxi)-imino]-acetil ]-amino/-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só (vagyis a-szulfoxid, szín-izomer) a) !5R-[5a,6a,70(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metÜ]-7- -I [(2-amino-4-tiazdil)-[( 1 -difenilmetoxikarbonil-l-metiletoxi)-imino]-acetil]-ajnino/-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-difenÍlmetilészter A 2.e) példa szerint előállított 476 mg (1 mmól) iminoecetsav-hidroklorid sót, 0,159 ml (1 mmól) dietilanilint, 227 mg (1 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 153 mg (1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 10 ml dimetilformamidban feloldunk. A hideg oldatot 1 órán át keverjük, majd a 30.a) példa szerint előállított 454 mg (1 mmól) a-szulfoxid-difenilmetilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd kb. 1 ml-re betöményítjük, 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 100 ml 0,5 n sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 550 mg nyersterméket kapunk, ezt kromatográfiásan tisztítjuk, így a kitermelés 218 mg /5R-[5a,6a,70(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7--/[(2-amino4-tiazolil>[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia--l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-■difenilmetilészter. MMR-spektrum (CDC13) S-értékek: 1,65 és 1,70 [s’s, 3H, (CH^C], 2,03 (s, 3H, CH3CO), 3,83 (2H, d, d, J = 17 Hz, C—2), 4,60 (1H, d, J = 5Hz, C-6), 5,03 (2H, d, d, J = 14 Hz, C-3CH2, 5,50 (1H, m, C—7), 6,83, 6,91, 703 [s’s, 2CH(C6H5)2 és 1 tiazd H). b) /5R-[5a,6a,7/3(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7- -/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 ^-metü-etoxi)-imino]-acettl]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5- -oxid-trifluoracetát só Az a) szerint előállított 217 mg difenilmetilészter, 0,25 ml anizol, 2 ml metilénklorid és 0,5 ml trifluorecetsav oldatát 1,5 órán át 0°-on és 30 percig szobahőfokon keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hexán-éter keverékével eldörzsöljük, és szárítjuk. A kitermelés 151 mg /5R-[5a,6ö,7/3(Z)]/-3-[(acetiloxi>metil]-7- -I [(2-anűno-4-tiazolil)-[(l -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetilJ-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só. MMR-spektrum (CDG3-CD3OD) 5-értékek: 1,63 és 1,68 [s’s, 3H, (CH3)2C], 2,10 (s, 3H, CH3CO), 4,87 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1 tiazol H). c) /5R-[5a,6a,7ß(Z)]/-3-[(Acetüoxi>metü]-7- -/[(2-amino-4-tiazdil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5- -oxid-dinátrium só A b) szerint előállított trifluoracetát sót az l.f) példa szerint moláris feleslegben nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. így kapjuk az /5R-[5a,6or,70(Z)]-3-[(acetiloxi>metil-7- -/ [(2-amino-4-tiazolil)- [( 1 -karboxi-1 -metiletoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót. 7. példa /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-/[4-(Aminokarbonil)-piridino]-metil/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]acetil-]amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza;biciklo[4.2,0]okt-2-én-2-karbonsav-5 -oxid (vagyis ß-szulfoxid, szín-izomer) Az 1. példa szerint előállított 0,005 mól dinátrium só, 0,0075 mól 4-piridin-karboximid, 12 g káliumtiocianát és 7,5 ml víz keverékét 24 órán át 50°-on tartjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2 ioncserélővel töltött kromatográfiás oszlopon átfolyatjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, és a cím szerinti vegyületet víz-metanol (8 :2) keverékével eluáljuk. Az eluátumból a metandt lepároljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Az amorf maradékot éténél eldörzsöljük és leszívatjuk, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-/[4-(aminokarbonil-piridino]-metil/-7-|[(2-amincK4-tiazolil)-[(l-karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil >amino/-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5- -oxidot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
