182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
19 182686 20 8. példa /5R-[5a,6a,7/3(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)- [( 1 -karboxi-1 -metil-e toxi)-imino]-acetil ]-amino/- 3--/[(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metfl/-8-oxo--5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav--5-oxid-dinátrium só (vagyis a-szulfoxid, szín-izomer) A 6. példa szerint előállított 0,002 mól dinátrium-sót 100 ml 6,4 pH-értékű foszfát-pufferban felddunk, és az oldathoz 0,0024 mól 1-metil-lH-tetrazolil-2-tiolt adpnk. Az oldatot 60°-ra felmelegítjük, * és 6 órán át ezen a hőfokon tartjuk. Az oldatot lehűtjük, a pH-értékét 7,0-re beállítjuk, és az oldatot Amberlite XAD—2 ioncserélő gyantán kromatografáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciót liofilizáljuk, az így kapott vegyület az /5R-[5a,6a,7/3(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metiletoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3- -/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só. A fentiekhez hasonlóan járunk el, de az 5. példa szerint előállított dinátriumsóból indulunk ki, így a 2. példa szerinti ß-szulfoxidot kapjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 7-/2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-{( 1 -karboxi-1,1 -dialkil>alkoxiimino]-acetamido/-cefem-4-karbonsav-szulfoxidok — ebben a képletben R hidrogénatomot, nátrium- vagy káliumatomot, Rí a-konfigurációjú hidrogénatomot, R2 és R3 metücsoportot, R4 hidrogénatomot, nátrium- vagy káliumatomot és X legfeljebb 4 szénatomos alkanofloxicsoportot, aminokarboniloxicsoportot vagy (c) képletű csoportot vagy (e) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R7 hidrogénatom vagy metücsoport — és ha X (ç) képletű csoport, az la általános képletű vegyületek — R, Ri, R2, R3 és R4 a fenti, Z karbamoilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (1) egy IV általános képletű észtert - X és Ri à fenti jelentésű, R9 hidrogénatomot vagy savval lehasítható észter-védőcsoportot, előnyösen difenilmetil- vagy terc-butilcsoportot jelent — egy V általános képletű, tritilcsoporttal védett vegyülettel - R2 és R3 a fenti jelentésű — acilezünk, majd a kapott VI általános képletű vegyületről - R2, R3, R9 és X a fenti jelentésű — a tritücsoportot és az R9 észter-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (2) egy IV általános képletű észtert - Rt, R9 és 5 X a fenti jelentésű - egy X általános képletű, formilcsoporttal védett vegyülettel - R2, R3 és R9 a fent megadott — vagy reakcióképes származékával vagy előzőleg formilcsoporttól mentesített származékával acilezünk, és a kapott XI általános képletű 10 vegyületről - Rí, R2, R3, R9 és X a fenti - kívánt esetben a jelenlévő formilcsoportot és az R9 észter-védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben az (1) vagy (2) eljárással kapott olyan III általános képletű vegyületet, amelynek 15 képletében R9 hidrogénatom, X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy aminokarboniloxicsoport, karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel vagy R7-szubsztituált lH-tetrazol-5-il-tioÚal vagy alkálifémsójával reagáltatunk, 20 majd a kapott ül általános képletű vegyületet — Rí, R2, R*, R9 és X a fenti jelentésű, Rio hidrogénatom, trifluoracetát-sójával védett hidrogénatom, formilcsoport vagy savval lehasítható védőcsoport, előnyösen difenilmetil- vagy terc-butoxi-26 karbonilcsoport — oxidáljuk, és az adott esetben jelenlévő R9 és Ri0 védőcsoportokat lehasítjuk; vagy b) egy XVIII általános képletű 7-amino-cef-3-ém- 30 -4-karbonsavat - Rj, R9 és X a fenti jelentésű — kondenzálószer jelenlétében egy XIX általános képletű savval vagy reakcióképes származékával — R2, R3 és R9 a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd a kapott XX általános képletű észterről — Rt, 35 R2, R3, R9 és X a fent megadott - a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X (c) képletű csoport vagy 40 (e) általános képletű csoport, a többi jel a fent megadott, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom, X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy aminokarboniloxi csoport, karbamoilcsoporttal szubsztituált piti- 45 dinnel vagy R7-szubsztituált 1 H-tetrazol-5-il-tiollal vagy utóbbi alkálifémsójával reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és R4 hidrogénatom, nátrium- vagy káliumsójává alakítunk. 50 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ebben a képletben R, Ri, R2, R3, R4 és X az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, 55 hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. 7 rajz 29 képlettel A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.4051 - Zrínyi Nyomda, Budapest 11
