182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
15 182686 16 Az 1. példa szerinti terméket az alábbi eljárással is előállíthatjuk. a) /5S-[5a,6/3,7a]/-3-[(Acetiloxi)-metü]-7-amino-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter (vagyis ß-szulfoxid) és /5R-[5a,6a,7|3]/-3-[(acetiloxi)-metü]-7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenÜ- metÜészter (vagyis a-szulfoxid) 50 g 7-amino-cefalosporánsavat 1 liter vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót mágnesesen keverjük, miközben terc-oktilamint csepegtetünk hozzá, s ezáltal a pH-értéket 7—8 között tartjuk. 1 óra múlva a fel nem oldódott szilárd anyagot celiten kiszűrjük, és a szűrletet 10 ml terc-oktilamin és 20 ml víz, 6 n sósavval 8,0 pH-értékre beállított oldatával kezeljük. Az így kapott oldatot ezután 10 ml szalicilaldehiddel kezeljük. 2 perc múlva szilárd anyag válik ki, és 5 perc múlva újabb 10 ml szalicilaldehidet adunk a keverékhez. A szuszpenziót további 10 percig keverjük, 4,5 órára 0°-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 2 x 300 ml vízzel szuszpendáljuk, és megszűrjük. A nedves lepényt 60°-on vákuumban nagymennyiségű P205 felett szárítjuk. így 66 g barnás színű szilárd anyagot kapunk, ez a 7-szalicilaldimino-cefalosporánsav-tero-oktflamin só. 25,25 g (0,05 mól) fenti terc-oktilamin sót mozsárban, törővei elporítunk, és a port 250 ml száraz acetonitrülel szuszpendáljuk. A szuszpenziót 9,5 g (0,05 mól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük, majd 10 perc elteltével, 15 perc alatt hozzáadjuk 9,7 g (0,05 mól) difenildiazometán 50 ml acetonitrillel készített oldatát. 1 óra múlva a szuszpenziót megszűrjük, a szilárd anyagot acetonitrülel mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilénkloriddal végezve. 500 ml-es frakciókat szedünk, a 2. és 3. frakció együtt 7,5 g dm szerinti difenUmetilésztert tartalmaz, továbbá nagyobb Rf-értékkel némi szennyező anyagot. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot kovasavgélen végeztük, a kifejlesztő oldószer kloroform-etilacetát 3:1 arányú keveréke. A 4—11. frakciók 12,3 g tiszta 7-szaÜcüaldimino-cefalosporánsav-difenümetilésztert tartalmaznak. MMR-spektrum (CDC13) 6-értékek: 1,97 (s, 3H, CH3CO), 3,23 és 3,60 (AB q, J= 19 Hz, 2H, C-2), 4,67 és 5,01 (Ab q, J = 14 Hz, 2H, C-3’), 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C—6), 5,20 (szélesebb d, J = 5 Hz, 1H, C—7), 6,62-7,60 (m, kb. 15H), 9,07 (széles s, 1H, -CH=N—). 12,3 g (0,023 mól) fenti difenümetilésztert 125 ml metilénkloridban feloldva 0°-ra lehűtünk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 4,6 g (0,023 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 70 ml metilénkloriddal készített oldatát. 1 óra múlva a szuszpenziót 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 50 ml 6%-os nátriumszulfit-oldat keverékével mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 70 ml etüacetátból kristályosítjuk. így az a- és 0-szulfoxidok 8,7 g keverékét kapjuk. Egy második kitermelés 1,5 g a- és 0-szulfoxid-keveréket eredményez. A nagyobb mennyiségű a-izomer spektrum értékei: acetát-metíl 2,02 ppm és C-2 kvartett 3,57 és 4,10 ppm, míg a kisebb mennyiségű ß-izomer megfelelő értékei: 1,97, 3,26, illetve 3,94 ppm. A fenti 7-szalicflaldimino-cefalosporán-difenflmetüészter, a- és (3-szulfoxidok keverékének 10 g (0,018 mól) mennyiségét 100 ml etüacetátban szuszpendáljuk, és 3,42 g (0,018 mól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. 5,5 óra elteltével 300 ml étert adunk a keverékhez, a nyúlós szilárd anyagot ebben eldörzsöljük, szűrjük, és éterrel kétszer mossuk. A nedves szilárd anyagot 200 ml etüacetátban feloldjuk, az oldatot 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 8,0 g maradékot kapunk, ezt 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-etilacetát 3: 1 arányú keverékével végezve. 500 ml-es frakciókat szedünk, a 3. frakció 1,0 g 7-szahcüaldimino-cefalosporánsav-difenfimetilésztert tartalmaz, a 6-16. frakdók 4,5 g 15 R [5a,6a,7/3]/- 3-(acetiloxi)-metil ]-7-amino-8- -oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilésztert (vagyis a-szulfoxid-izomert). MMR-spektrum (CDO3) ő-értékek: 2,00 (CH3COO-), 3,43 és 4,06 (AB q, C-2). A 22—30. frakciók (a 16. frakdó után az eluenst etilacetátra változtattuk) 1,5 g /5S-[5a,6ß,7a]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-amino-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenümetflésztert (vagyis (3-szulfoxid-izomert) tartalmaznak. MMR-spektrum (CDC13) S-értékek: 2,10 (CH3COO-), 2,97 és 3,54 (Ab q, t-2). b) /5S-[5a,6ß,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7--/ [(2-amino-4-tiazolÜ)-[( 1 -difenümetoxikarbo-nü- l-metüetoxi)-imino]-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbon-sav-5-oxid-difenümetüészter A 2.e) példa szerint előállított 230 mg (1 mmól) iminoecetsav-hidroklorid sót és a fenti, a) szerint előállított 454 mg (1 mmól) /3-szulfcxid-difenilmetílésztert 3 ml száraz dimetilformamidban feloldunk. Ehhez a keverékhez adjuk 206 mg (1 mmól) dicüdohexilkarbodiimid 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 9 órán át szobahőfokon keverjük, majd éjszakán át 0-5°-on állni hagyjuk. A kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 40°-on bepároljuk. A maradékot etüacetátban feloldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, így hab alakjában kapjuk az /5S-[5a,6ß,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7- -/[(2-amino-4-tiazoUl)-[( 1 -difenüme toxikarbonil-l-metfl-etoxi)-imino]-acetfl]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5oxid■difenilmetilésztert. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
