182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
13 182686 14 Az a) szerinti difenflmetilészter-terméket a 2.h) példa szerint eljárva metilénkloiidban trifluorecetsav és anizol keverékével kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metÜ/-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót. Ezt a trifluoracetát-terméket az l.í) példa szerint moláris feleslegG nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,6^,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxi-dinátrium sót. 4. példa /5-S-[5a,6/3,7ö(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetü ]-amino/~3- -f (aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxó-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só (vagyis 0-szulfoxid, szín-izomer) a) /6R-[6a,7/3(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazplil)-[(l-difenilmetoxikarbonjl-l-metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/ - 3-[(aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-difenilmetilészter A 4 138 555 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított, kloroformból kristályosítva 135-139° olvadáspontú 417 mg /6R-[6a,7/3]/-7-amino-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsavdifenilmetilészter és a 2.í) példa szerinti 417 mg 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-difenilmetoxikarbonü- l-metil-etoxi)-iminoecetsavat 7 ml dimetilformamidban oldva 146 mg N-hidroxi-benzotriazollal 0°-on keverünk, majd 196 mg diciklohexilkarbodiimid 3 ml dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk. 25 óra múlva a reakciókeveréket a 2.g) példában leírtak szerint feldolgozzuk, így nyersterméket kapunk, amit kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítunk. A kitermelés 512 mg /6R-[6«,7(3(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amíno/-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilme til-észter. MMR-spektrum (CDC13) ő-értékek: 1,65 [s, 6H, (CH3)2], 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6, C—3’, NH2), 6,67, 6,87, 6,93 [s’s, 1H mindegyik, tiazol H plusz 2 CHCCeHs^]. b) /5 S-[5a,6ß,7o(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil> -[(1-difenümetoxütarbonü- 1-metil-etoxi)-imino]-acetilj-amino/-3-[aminokarboniloxi)-metü]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter Az a) szerint előállított 312 mg észter-terméket 6 ml metilénkloridban oldva 0°-ra lehűtünk, és az oldathoz 4 ml metilénkloridban oldott 73 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. 15 perc múlva a kapott oldatot hígított nátriumhidrogénkarbonát-oldat és nátriumszulfit-aldat keverékével mossuk, szárítjuk, és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk. A kitermelés 268 mg /5 S- [5a,60,7 a(Z) J/-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -difenilmetoxi-karbonil-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-[(aminokarbonüoxi)-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter. MMR-spektrum (CDQ3-CD3OD) 5-értékek: 1,63 [s, 6H, (CHa^j, 3,28 és 3,70 (d, d, 2H, J = 14Hz, C-2), 4,70 (d, 1H, J = 5 Hz, C-6), 4,75 és 5,3Ö (d, d, 2H, J = 14 Hz, C—3’), 6,18 (d, 1H, J = 5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 és 6,87 [s’s, 1H mindegyik, tiazol H és 2 CH(C6Hs)2]. c) /5S-[5a,60,7o(Z)j/-7-/[(2-Amino-4-tiazolü> -[(1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-iraino]-acetil]-amino/-3-[(aminokarbonüoxi>metil]-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav' -5-oxid-trifluor-acetát só A b) szerint előállított 268 mg difenilmetüésztert 6 ml metűénklorid és 0^375 ml anizol keverékében feloldunk, az oldatot 0-ra lehűtjük, és 1,5 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. 3,5 óra reagáltatás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 172 mg /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-[(aminokarbonfloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót kapunk, amelynek olvadáspontja 250° felett van. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,21, kovasavgélen, az oldószer butanol-ecetsav-víz 3:1:1 arányú keveréke. d) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-Ammo-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/- 3-[(aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátrium só A c) szerinti trifluoracetát sót az l.f) példa szerint eljárva moláris feleslegben alkalmazott nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -me til-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-[(aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxo-5-tia-1 - -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót. Ha az 1—4. példákban a nátriumhidrogénkarbonátot káliumhidrogénkarbonáttal helyettesítjük, akkor a megfelelő káliumsókat kapjuk. 5. példa /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-nietü]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil>[(l-karboxi-l-metil-etoxi> -iminoj-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
