182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
11 182686 12 f) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(l-difenilmetoxikarbonü-1 -metil-etoxi)-iminoecetsav Az e) szerinti hidroklorid sót vizben (20ml/g) szuszpendáljuk, a pH-értékét 2,6-ra beállítjuk, és 30 percig 0°-on keverjük. Az így kapott szuszpenziót szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és szárítjuk, így kapjuk a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-difenilmetoxikarbonil-l-metiI-etoxi)-iminoecetsavat. g) /6R-[6a,70(Z)]/-7-/[(2-Arnino-4-tiazolil)--[(1 -difenilme toxikarbonil-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/- 3-1 [( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter Az f) szerint előállított 941 mg (2,14 mmól) sav 23 ml dimetilformamiddal készített oldatához 328 mg (2,14 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt, 486 mg (2,14 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 1,06 g (2,14 mmól) 7-amino-3-/((l -metü-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilésztert adunk. A reakcióelegyet 0°-on 5 percig és szobahőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A keveréket szűrjük, és így a karbamidot eltávolítjuk. A szűrletet 40° alatti hőmérsékleten kb. 2 ml-re betöményítjük, 340 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 340 ml 0,5 n sósavval, majd 1 x 230 ml vízzel és 2 x 230 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 2,13 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 300 ml kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 50%-os kloroformos etilacetáttal végezve. 1,17 g /6R-[6a,7U(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolü> -[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/- 3-/[( 1 -metü-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil|8-oxo-tia-1 -aza-bicíklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenilmetilésztert kapunk. MMR-spektrum (CDC13) 6-értékek: 1,65 (s, 6H), 3,67 (széles s, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, C-3 CH2), 5,03 (d, J = 5Hz, 1H, C—6), 6,0 (m, 1H, C—7), 6,75, 6,88, 6,95 [3s’s, 1H mindegyik, 2 C02CH(C6H5)2, 1-tiazol-proton]. h) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolü> -[(14carboxi-l-metíl-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[ 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxidtrifluoracetát só A g) szerint előállított 585 mg difenilmetilészter-terméket 0,7 ml anizollal, 5,5 ml száraz metilénkloriddal és 1,5 ml trifluorecetsawal 0°-on 2,5 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éténél eldörzsöljük. A kitermelés 294 mg /6R-[6a,7ß(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil>[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kaibonsav-trifluoracetát só. 250 mg fenti terméket 3,5 ml metilénklorid és 1 ml trifluorecetsav keverékében 73 mg m-klór-perbenzoesawal 0°-on 10 percig keverünk. A keveréket vákuumban bepároljuk, és éterrel eldörzsöljük. A kitermelés 256 mg /5-S-[5a,6/3,7a(Z)/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só. Az olvadáspont bomlás közben 214-218° (147°-tól sötétedik). i) /5-S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[2-Amino-4-tiazolil)- [( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só A h) szerint előállított trifluoracetát sót az l.í) példa szerint eljárva moláris feleslegű nátriumhidíogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót. 3. példa /5S-[5a,6ß,7a(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só A 2. példa szerinti terméket a következő eljárással is előállíthatjuk: a) /5S-[5a,6|8,7a(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[(1 -difenilmetoxikarbonil-1 -metü-etoxi)-imino]-acetil>amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-U)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-szulfoxid-difenilmetilészter A 2.g) példa szerint előállított 93 mg (0,1 mmól) difenilmetilésztert 2 ml metilénkloridban oldva 0°-ra lehűtünk, és az oldathoz 20 mg (0,1 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk. 30 perc múlva az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -riifenilmetoxikarbonü-l -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/ [( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]dct-2-én-2-karbonsav-5-szulfoxid-difenilmetilésztert. b) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio}-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátrium só 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
