182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
9 182686 10 Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,38 kovasavgél lemezen, az oldószer n-butanol-ecetsav-víz 3:1:1 arányú keveréke. MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD) 5-értékek: 1,65 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 6,95 (s, 1H); IR-spektrum (KBr): 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, 1675 cm'1. e) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só A d) szerint előállított 100 mg trifluoracetát sót 2 ml száraz diklórmetánban nitrogénatmoszférában szuszpendáljuk. A keveréket jégfürdőben lehűtjük, 1 ml trifluorecetsavat adunk hozzá, s így a szilárd anyagot feloldjuk. Ezután 32 mg 85%-os tiszta m-klór-perbenzoesavat adunk az oldathoz, 2,5 órán át 0-5°-on keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel háromszor eldörzsöljük, így sárga por alakjában 84 mg /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino ]-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót kapunk. MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD) 5-értékek: 1,65 [s, C(CH3)2], 2,07 (s, CH3), 6,03 (d, J = 5tßrH7), 7,0 (s, tiazol H); IR-spektrum (KBr): 1790, 1730, 1675, 1630, 1520 cm-1. f) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7- -/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino ]-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 - -aza-bicfldo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó Az e) szerint előállított trifluoracetát sót metanol-etanol keverékben feloldjuk. Az oldathoz 3 mólekvivalens nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és a cím szerinti dinátriumsót aceton-éter keverék hozzáadásával kicsapjuk. 2. példa /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-][(2-Amino-4-tiazolil>-[(1 -1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-arnino/-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó (vagyis /3-szulfoxid, szín-izomer) a) Difenilmetil-brómizobutirát 28,91 g (0,173 mól) brómizovajsavat 300 ml diklórmetánban feloldunk, és az oldathoz lassan, kb. 1 óra alatt 150 ml diklórmetánban oldott 33,76 g (0,173 mól) difenildiazometánt adunk. A reakcióelegyet kb. 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson állni hagyjuk, így megszilárdul. A kitermelés 55,43 g difenilmetil-brómizobutirát. b) ( 1 -Difenilmetoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-ftálimid 55,43 g (0,166 mól) a) szerinti észter és 27,13 g (0,166 mól) N-hidroxi-ftálimid keverékéhez 270 ml dimetilformamidban 22,9 g (0,166 mól) káliumkarbonátot adunk. A viszkózus reakcióelegyet felülről vezérelt keverővei három napig keverjük, ekkor sötét vörösbarna színű lesz. A reakciókeveréket keverés közben, lassan vízbe öntjük, és a képződött fehér szilárd anyagot 30 perc múlva kiszűrjük. A csapadékot diklórmetánban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A képződött kristályokat elkülönítjük, és P2Os felett vákuumban szárítjuk, így 53,82 g (1-difenilmetoxikarbonil-l-metfl-etoxi)-ftálimidet kapunk. c) (l-Difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-amin A b) szerint előállított 53,82 g (0,13 mól) ftálimid 500 ml diklórmetánnal készített oldatához 12,62 ml (0,26 mól) 99%-os hidrazinhidrátot adunk. A reakciókeverék hőt fejleszt, és ragadós szilárd anyag válik ki. Az elegyet 3 órán át keverjük, a szilárd anyagot elkülönítjük, és diklórmetánnal mossuk. A szerves extraktumokat hígított ammóniumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, elég sok magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 41 g (l-difenilmetoxikarbonil-l-metü-etoxi)-amint kapunk. d) 2-( 1 -Difenilmetoxikarbonil- 1-metil-etoxi)-imino-2-(2-formamido-4-tiazolil)-ecetsav A 855 593 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2 g (0,01 mól) (2-formamido-4-tiazolil)-glioxilsavat adunk a c) szerint előállított 2 g (0,01 mól) amin 150 ml etanollal készített oldatához. A reakciókeveréket 17 órán át visszafolyatással melegítjük, ekkor szilárd anyag válik ki. A keveréket lehűtjük, és szűrjük, így 1,7 g 2-(l-difenilmetoxikarbonil- 1 -me til-etoxi)- imino-2-(2-formamido-4-tiazolil)-ecetsavat kapunk por alakjában. A szűrletet bepárolva még 2,32 g terméket kapunk. e) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(l -difenilmetoxikarbonil- 1 -metil-etoxi)-imino-ecetsav-hidroklorid só A d) szerint előállított 1,7 g (3,64 mmől) tennék száraz metanollal készített szuszpenziójához 403/d (4,84 mmól) tömény sósavat adunk. A szuszpendált anyag azonnal feloldódik, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- - ( 1 -difenilmetoxikarbonil-1 -me tü-etoxi)-iminoecetsav-hidroklorid só. MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD) 5-értékek: 1,70 (s, 6H, CH3), 6,93 (s, 1H, tiazol H), 7,02 (s, 1H CHO), 7,33 (s, 10H aromás H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
