182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
7 182686 8 ható kb. 1—100 mg/kg napi parenterális dózis formájában, egyetlen dózisban beadva, vagy 2 vagy 4 részre osztva, bakteriális eredetű fertőzések kezelésére. Egereknél a dózis például 5,0 mg/kg. Az I általános képletű savak vagy fiziológiásán elviselhető sóik vagy észtereik a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően legfeljebb kb. 600mg mennyiségig injektálható készítményekbe bekeverhetők. A legelőnyösebb I általános képletű vegyületek tehát azok, amelyek képletében R és R4 hidrogénatom, nátrium vagy kálium, Rí hidrogénatom, R2 0 II és R3 metilcsoportok és X az -O-C-CH3 vagy O II —O—C—NH2-csoport, kiváltképpen jó hatásúak a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa /5S-[5a,6ß,7a(Z)]/-3-[(Acetoxi)-metilj-7- -j[(2-amino-4-tiazolil>[( 1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó (vagyis ß-szulfoxid, szín-izomer) a) Etil-2-[(l-etoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)]-acetát (szín-izomer) A 852 971 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 3 g (6,56 mmól) etil-2-hidroxiimino-2- -(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetát szín-izomert, 0,91 g (6,56 mmól) káliumkarbonátot és 1,28 g (6,56 mmól) etÜ-brómizobutirátot 30 ml száraz dimetilformamidban feloldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keveréket 1000 ml vízbe öntjük, etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 5-10%-os diklórmetános etilacetáttal végezzük. Nyerstermékként olajat kapunk. Az olajat éter-pentán keverékéből kristályosítjuk, így 2,65 g etil- 2 -[(1 -etoxikarbonil- l-metil-etoxi)-imino-2- (2-tritüamino-tiazol-4-il)]-acetát szín-izomert kapunk. Olvadáspont: 120-122°. b) 2-[(l-Karboxi-1 -metü-etoxi)-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)]-ecetsav (szín-izomét) Az a) szerint előállított 2,61 g (4,56 mmól) etil- 2 -[(1 -etoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-imino-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)]-acetát szín-izomer és 5 ml 1,84 n nátriumhidroxid-oldat keverékét 25 ml etanolban szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, kirázzuk, és a szerves fázijt eldobjuk. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét 1 n sósavval 2,7-re beállítjuk. A savas fázist etilacetáttal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilénklorid-éter-pentán keverékéből kicsapjuk. Színtelen por alakjában 2,37 g 2-[(l-karboxi-l-metü-etoxi)-imino-2-(2-tritüamino-tiazol-4-il)]-ecetsav szín-izomert kapunk. MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD) 5-értékek: 1,58 (s, 6H), 6,7 (s, 1H), 7,32 (s, 15H). c) /6R-[6a,7(3(Z) ]/- 3-[(Acetiloxi)-metü ]-7-■I [(2-tritil amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxil-1 - -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butilészter A b) szerint előállított 2 g (3,88 mmól) ecetsav-származékot és 0,8 g (3,88 mmól) diciklohexilkarbodiimidet 30 ml száraz metilénkloridban 10 percig keverünk. Ezután 1,27 g (3,88 mmól) 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert adunk az elegyhez, és 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid-metanol 98 :2 arányú keverékével végezzük, így 1,02 g nyersterméket kapunk. A további tisztítást vékonyrétegkromatográfrásan, kovasavgél lemezen, 9 :1 arányú kloroform-metanol kifejlesztő oldószerrel végezzük. 0,8 g |6R-[6a,7(3(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7- -/[2-tritilamino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butüésztert kapunk. MMR-spektrum (CDC13-CD3 OD) 5 értékek: 1,53 (m, 15H), 2,03 (s, 3H), 4,83 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,0 d, J = 5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,63 (s, H), 7,23 (s, 15H); IR-spektrum (CHÓ3): 1790, 1725, 1680 cm-1. d) |6R-[6a,70(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7- -/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát só A c) szerint előállított 0,4 g (0,451 mmól) terc-butilészter-termék és 0,45 ml anizol keverékét jégfürdőben lehűtjük, és 10 ml trifluorecetsawal kezeljük. Az elegyet rázogatjuk, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Ezután a reakciókeveréket 4 órán át jégfürdőben állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék trifluorecetsavat is eltávolíljuk úgy, hogy csökkentett nyomáson benzollal ledesztilláljük. A maradékot éterrel eldörzsöljük, így amorf por alakjában 0,165 g /6R-[6a,7/î(Z)]/3-[(acetiloxi)-metil]-7- -/ f(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-iminoj-acetil ]-amino/-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát sót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
