182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
5 182686 csoport eltávolítása céljából a sósavas kezelést az acflezési reakció előtt végezzük, s így közvetlenül a III általános képletű szulfidokat állíthatjuk elő. A formilcsoporttal védett X általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy XII általános képletű O-szubsztituált hidroxüamint - ebben a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek - a XIII képletű tiazollal reagáltatunk. A XII általános képletű hidroxilaminokat előállíthatjuk úgy, hogy N-hidroxi-ftálimidet bázis, így káliumkarbonát jelenlétében egy XIV általános képletű brómacetáttal reagáltatunk, s így egy XV általános képletű vegyületet kapunk, amit azután hidrazinhidráttal kezelünk. A fenti képletekben a szubsztituensek a már említett jelentésűek. Azokat a III általános képletű szulfid-vegyületeket, amelyek képletében X jelentése (c) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hid- 0 O Il II rogénatom és X —O—C—CH3 vagy -0-C-NH2- -csoport, poláris oldószerben, például vízben, katalizátor, például alkálifémtiocianát jelenlétében a 3 792 047 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 2 234 280 számú német nyüvánosságra hozatali irat szerint karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel reagáltatunk. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X (e) általános képletű csoport, szintén előállíthatjuk olyan III általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R hidrogénatom és O 0 Il II X -O-C-CH3 vagy -O-C-NHí -csoport, oly módon, hogy egy üyen vegyületet egy XVI általános képletű merkaptánnal, vagy egy merkaptán XVII általános képletű alkálifém-, előnyösen nátriumsójával reagáltatunk. A heterociklusostiocsoport bevezetését a 3-helyzetbe például a 3 955 213, 4 066 762 számú és más amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Azokat az I általános képletű a- és /3-szulfoxido-0 II kát, amelyek képletében X —O—C— rövidszénláncú- O II-alkücsoport, az -O—C-NH2 csoport, vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy XVIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-észter-szulfoxidot kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében egy XIX általános képletű, aktivált savval acilezünk, s így egy XX általános képletű észtert kapunk. A képletekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek. Az észter-védőcsoportot például trifluorecetsawal és anizollal kezelve eltávolítjuk, így a megfelelő vegyület trifluorecetsavas sóját kapjuk, amit az I általános képletű szabad savvá alakíthatunk. A XIX általános képletű vegyület előnyös aktivált származéka az N-hidroxi-benzotriazoláija, amit úgy kapunk, hogy egy XIX általános képletű savat N-hidroxi-benzotriazollal és diciklohexilkarbodiimiddel kezelünk. A XVIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-észter-a- és 0-szulfoxidokat úgy állítjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsav kiindulási anyagot egy XXI általános képletű Schiff-bázis-észterré alakítunk, amit azután perkarbonsavval, például m-klór-perbenzoesawal oxidálunk, s így a Schiff-bázis-cefalosporin-észter a- és ß-szulfoxidjainak keverékét kapjuk. A Schiff-bázis oldalláncot toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítjuk, és a 7-amino-cefalosporánsav-észter a- és 0-szulfoxidokat kromatográfiásan szétválasztjuk. Az la általános képletű a- és /3-szulfoxidokat előállíthatjuk úgy, hogy egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom és X az O 0 Il II-O-C-CH3 vagy -0-C-NH2-csoport, poláris oldószerben, például vízben, katalizátor, például alkálifémtiocianát jelenlétében a már említettek szerűit karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel reagáltatunk. Az la általános képletű a- és j3-szulfoxidokat, amelyek képletében X heterotiocsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom és X az O O Il II-O-C-CH3 vagy -0-C-NH2 -csoport, egy XVI általános képletű merkaptánnal, vagy egy merkaptán XVII általános képletű alkálisójával a már elmondottak szerűit reagáltatunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R4 káliumot vagy nátriumot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő I általános képletű szabad savat - ahol tehát R, R4 és Rg hidrogénatomok - a megfelelő sóképző ionnal reagáltatunk. Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R hidrogénatom, nátrium vagy kálium, Rj hidrogénatom, R2 és R3 metilcsoportok, R4 hidrogénatom, nátrium vagy kálium, X 0 0 Il II-O—C-CH3, -0—C-NH2, p-helyzetű (c) képletű csoport, vagy egy (e) általános képletű csoport, R7 hidrogénatom, metücsoport. A legelőnyösebbek a fenti vegyületek közül azok, 0 II amelyek képletében X az —O—C—CH3 vagy O II -0—C-NH2 -csoport. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R* jelentése hidrogénatom, nátrium, kálium, hasznos baktériumellenes szerek, amelyek hatásosak különböző Gram-negatív organizmusok, így Klebsiella, Proteus, Enterobacter és Pseudomonas fajok ellen. Ezek a vegyületek mint baktériumellenes szerek használhatók a fenti organizmusok által előidézett fertőzések leküzdésére, és általában a gentamicinhez és más Gram-negatív baktériumok elleni szerekhez hasonlóan alkalmazhatók. Egy I általános képletű vegyület, vagy fiziológiásán elfogadható sója különböző állatfajokban használ6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
