182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
7 183676 8 készíthetők el és a hatóanyagon kívül a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint kötőanyagot, például szirupot, akáeiát, zselatint, szorbitot, tragakantát vagy polivinil-pirrolidont, töltőanyagot, például tejcukrot, répacukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, súrlódást csökkentő szereket, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy kovasavat, a tabletták szétesését elősegítő adalékokat, például burgonyakeményítőt és/vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-laurilszulfátot tartalmazhatnak. A tabletták bevonattal is elláthatók a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerekkel. Az orális beadás céljaira szolgáló folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek alakjában készíthetők el, de készíthetünk ilyen célra száraz készítményeket is, amelyeket beadás előtt alakíthatunk oldattá vagy szuszpenzióvá víz vagy más alkalmas folyékony vivőanyag felhasználásával. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerészeiben szokásos további adalékokat, például szusz pendálószereket, mint szorbitot, szirupot, metil-cellulózt, glükózszirupot, zselatint, hidroxietil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett emészthető zsírokat, emulgeálószereket, például leeitint, szorbitán-monooleátot vagy akáciát, nem vizes vivőanyagokat (ezek sorába tartozhatnak az emészthető olajok), például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, mint glicerint, propilén-glikolt vagy etilalkoholt, tartósítószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat, továbbá kívánt esetben illatosító- vagy szftiezőszereket is. Előállíthatunk a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat is, a szokásos végbélkúp-alapmasszák, mint kakaóvaj vagy más glicerid felhasználásával. Parenterális beadás céljaira folyókon y adagolási egységeket készíthetünk a találmány szerinti hatóanyaggal, valamely steril vivőanyag, előnyösen víz felhasználásával. A hatóanyagot az alkalmazott vivőanyagtól és a koncentrációtól függően vagy szuszpendáljuk vagy oldjuk a folyékony vivőanyagban. Az oldat elkészítése során a hatóanyagul szolgáló vegyületet injekció céljaira alkalmas vízben oldjuk, majd szűréssel sterilizáljuk és azután alkalmas üvegcsékbe vagy ampullákba töltjük, amelyeket azután lezárunk. Előnyösen alkalmazhatunk oly segédanyagokat is, mint helyi érzéstelenítőszereket, tartósítószereket és/ vagy pufferanyagokat, melyeket szintén oldunk a folyékony vivőanyagban. Az ilyen készítményeket a stabilitás növelése céljából az ampullába való betöltés után megfagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. Az így kapott száraz liofilizált port azután lezárjuk az ampullában és a készítményhez egy másik ampullában injekció céljaira alkalmas vizet mellékelünk, hogy beadás előtt a készítmény ismét folyékony alakba hozható legyen. Parenterális beadás céljaira szolgáló szuszpenziókat lényegében véve ugyancsak a fent leírt módon készíthetünk, csupán azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagul szolgáló vegvületet nem oldjuk, hanem szuszpendáljuk s. folyékony vivőanyagban és a készítmény sterilizálása nem történhet szűrés útján. Az ilyen készítmények oly módon is elkészíthetők steril alakban, hogy a hatóanyagul szolgáló vegvületet egy steril folyékony vivőanyagban történő szuszpendálás előtt etilén-oxid hatásának tesszük ki. A készítményekbe célszerűen valamely felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is bevisziink, hogy ezzel megkönnyítsük a hatóanyagnak a folyadékban való egyenletes eloszlását. Az említett gyógyszerkészítmények a hatóanyagot 0,1 súly%-tól 99 súly%-ig, előnyösen 10 súly%-tól 60 súly%-ig menő mennyiségi arányban tartalmazhatják; az adott esetben előnyös koncentráció a szándédolt beadási módtól függően választható meg. Ha a gyógyszerkészítményeket adagolási egységekben készítjük el, akkor egy adagolási egység előnyösen 50— 500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyag napi adagja felnőtt személyiek esetében előnyösen 100—3000 mg, például 1500 mg lehet, a beadás módjától és gyakoriságától is függően. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények a (TI) képletű hatóanyagot, illetőleg annak sóját vagy észterét egyedüli hatóanyagként, vagy más antibiotikumokkal kombináltan tartalmazhatják. Előnyösen tartalmazhatnak az ilyen gyógyszerkészítmények valamely (IX) általános képletű vegyületet — e képletben A hidroxilcsoportot, helyettesített hidroxilcsoportot, tiol- vagy helyettesített tiolcsoportot, amino-, mono- vagy di-hidrokarbil-amino-, mono- vagy diacilamino-csoportot képvisel — vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható 3Óját vagy észterét is a találmány szerinti hatóanyag mellett. A (IX) általános képletben A előnyösen hidroxilcsoport lehet, amikor is a (IX) általános képletű vegyület klavulánsav vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható sója, különösen alkálifémsója. A (II) képletű 2,2-dimetil-penám-karbonsav — észter ugyan a már említett 3 853 449 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom igénypontjainak oltalmi körébe esik, de ebben a szabadalomban ismertetve nincsen ; ez a (II) képletű vegyület az idézett szabadalom leírása alapján nem várható módon lényegesen nagyobb hatású, mint a szabadalom igénypontjainak körébe eső egyéb észterek. Ennek az állításnak a bizonyítására az alábbi I. táblázatban ismertetett kísérleti eredmények szolgálnak; a táblázatban összefoglaltuk azokat a szérum-koncentrációkat, „görbe alatti felület”-nagyságokat és a-karboxi-3-tienilmetil-penicillin (az alábbiakban : tikarcillin) urináris exkréció (vizelettel történő kiválasztás) értékeket, amelyeket a tikarcillin fenilészterének illetőleg o-tolilészterének az önként jelentkezett kísérleti személyeknek orális úton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
