182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
13 182676 14 ben oldunk, majd a vizes fázis fölé 30 ml etil-acetátot öntünk és az elegyet. 40%-osfoszforsavoldattal 2,0 pH- értékre savanyítjuk Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, a vizes réteget további 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel, majd 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 4,12 g habszerű tikarcillin-disavat kapunk. Ezt a terméket 20 ml etil-acetátban oldjuk, jégfürdőben lehűtjük és 1,19 g (11 mmól) 2-metil-fenolt, majd ezt követően 2,47 g (12 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A levált diciklohexil-karbamidot ezután kiszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk, a mosófolyadékkal egyesített szűrletet 25—25 ml híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 20 ml vízzel egyszer mossuk. A vizes oldatot 20—20 ml éterrel kétszer mossuk, majd 40%-os foszforsavoldattal 3,7 pH-értékre savanyítjuk és 20—20 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 50-50 ml vízzel kétszer, majd 20 ml vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2,71 g habszerű terméket kapunk. A fenti módon kapott habszerű terméket 50 ml friss éterben oldjuk, 2,85 ml 2 n koncentrációjú 4-metilpentan-2-onos etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá és a levált nátriumsót szűréssel elkülönítjük, éterrel ' mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon 2,59 g cím szerinti terméket kapunk; hozam: 52,2%. vmax (KBr) : 1765, 1675, 1605, 1460, 775 és 750 cm-1. S [(CD3)2SO]: 1,48, 1,57 (6H, 2Xs, 2x2 CH3), 2,08 (3H, s, AtCH3), 3,96 (1H, s, 3H), 5,3—5,6 (3H, m, CtfCONH, 5 és 6H), 6,9—7,6 (7H, m, tienil- és —C„H4—), 9,0—9,3 (1H, m, CONH). 3. példa Orális adagolási egységek előállítása tabletták alakjában a) 6,ß-[2-(2-metil-fenoxikarbonil)-2-tien-3’-il-acetamido]-2,2-dimetil-penám-karbonsav-nátriumsó egyedüli hatóanyaggal: Alkotórészek : 1. 6,ß- [2-(2-metil-fenoxikarbonil)-2-tien--3’-il-acetamido]-2,2-dimetil-penám-karbonsav-nátriumsó 494 mg (szabad savra számítva) 2. Karboximetil-nátrium keményítő 8 glikolát 15 mg 3. Magnézium-sztearát 12 mg 4. Mikrokristályos cellulózzal kiegészítve 750 mg-ra A fenti 1., 2. és 4. alkotórészeket a 3. alkotórész 2/3 részével összekeverjük és forgórendszerű tablettázógépben tablettává sajtoljuk. A kapott tablettákat megőröljük és a megőrölt anyagot összekeverjük a 3. alkotórész fennmaradt mennyiségével. Ezt a keveréket azután forgó rendszerű tablettázógépben a végleges tablettákká sajtoljuk. b) 63-[2-(2-metiI-fenoxikarbonil)-2-tien-38‘-il-acetamido]-2,2-dimetiI-penám-karbonsav-nátriumsó és klavulánsav-káliumsó hatóanyagokkal : 1. 6(3- [2-(2-metiI-fenoxikarbonil)-2-tien-3’-il-acetamido]-2,2-dimetil-penám-karbonsav-nátriumsó 494 mg (szabad savra számítva) 2. Klavulánsav-káliumsó 100 mg (szabad savra számítva) 3. Karboximetil-nátrium keményítő glikolát 15 mg 4. Magnézium-sztearát 12 mg 5. Mikrokristályos cellulózzal kiegészítve 850 mg-ra A tablettákat a fenti a) bekezdésben leírt módon készítjük el; mindkét hatóanyagot már az első tablettázási műveletben a keverékhez adjuk. A fenti a) vagy b) bekezdésekben leírt módon elkészített tablettákat bevonat nélkül alkalmazhatjuk vagy szokásos filmbevonattal láthatjuk el a tablettákat. -Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (II) képletű 6ß- [2-(2’.-metil-fenoxi-karbonil)-2-tien-3’ -il-acetamido 1-2,2-ditnetiI-penám-karbonsav és e vegyidet alkálifém-sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IV) általános képletű vegyületet, vagy e karbonsav reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagál tatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifémsóvá alakítjuk, vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — e képletben R* jelentése alkálifém- vagy hidrogénatom — a (VIII) képletű vegyiiletel észterezzük, majd kívánt esetben az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkálifémsóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy.a kapott 6ß-[2’-metilfenoxi-karbonil)-2-tien-3’-il-acetamido]-2,2-dimetil■ penám-karbonsavat nátriumsóvá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
