182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
9 185676 10 történő beadása esetén kaptunk; a kísérleteket négy külön sorozatban végeztük, amelyeket a táblázatban A, B, C és D sorozatként adtunk meg. Az I. táblázatban összefoglalt kísérletek során az említett két tikarcillin-észtert a kísérleti személyeknek koplaltatás után, szirup alakjában adtuk be, oly menynyiségekben, amelyek az in vivo hidrolízis útján 200, illetőleg 400 mg szabad tikarcillint képeznek. Időszakonként vérmintát veszünk a kísérleti személyektől és e mintákban a szokásos biológiai módszerrel meghatároztuk a tikarcillin-tartalmat. A gyógyszer beadása után a kísérleti személyek által 6 órán belül kiválasztot vizeletet szintén összegyűjtöttük és meghatároztuk benne a szabad tikarcillin mennyiségét. Az említett három paraméter (vagyis az urináris exkréció-szint, a szérum-koncentráció csúcsértéke és a görbe alatti felület nagysága a szérum-koncentrációnak az idővel való egybevetése útján kapott görbénél) jelzi azt a minimális fokot, amelyben a penicillin-észter orális beadás 5 után felszívódott a szervezetben és in vivo hidrolizálódott. Az említett két tikarcillin-észter orális beadása után vett vérminták és vizeletminták analízise azt mutatta, hogy az észtereknek csak igen csekély menynyisége volt jelen a véráramban (kevesebb mint 0,2 p.g/ml) illetőleg a vizeletben (a fenilészter esetében a beadott mennyiség körülbelül 1%-a és az o-tolilészter esetében körülbelül 2%-a. Ezért lehetséges ezen észterek abszorpciójáról a tikarcillin véráramban és vizeletben mutatott abszorpciójának figyelembevételével beszélni. A kapott eredmények a következők : 10 15 I táblázat Tikarcillin A tikarcillin átlagos szérum-koncentrációja, [xg/ml AUC Kiválasz«-észter 15 perc 30 perc 45 perc I óra 1,5 óra 2 óra 4 óra (ig-perc•ml-1 tás a vizeletben 0—6 óra az adag %-a (A) kísérlet : 200 mg tikarcillinnek megfelelő orális adag fenil 1,62 2,88 2,34 1,92 1,30 1,10 <0,4 253,65 15,15 o-tolil 3,77 6,80 6,98 6,20 4,93 3,82 <0,4 808,75 39,26 (B) kísérlet : 200 mg tikarcillinnek megfelelő orális adag fenil 1,35 2,73 2,67 2,45 1,45 0,82 <0,8 343,50 22,46 o-tolil 4,22 7,85 6,73 5,20 3,58 3,25 <0,8 1103,30 41,74 (C) kísérlet : 400 mg tikarcillinnek megfelelő orális adag fenil o-tolil 2.7 4.8 6,7 11,7 7,3 11,1 5,8 9,5 4,3 8,2 2.4 6.5 <0,8 1,4 686,7 1520,9 23,7 36,4 (D) kísérlet : 400 mg tikarcillinnek megfelelő orális adag fenil 1,4 6,0 5,1 4,6 3,8 2,6 <0,8 599,5 21,7 o-tolil 5,7 10,6 12,6 10,8 8,3 5,7 0,8 1428,8 39,0 Megjegyzés : AUC (area under curve) = a görbe alatti felület Az I. táblázat adatai azt bizonyítják, hogy a tikarcillin orális beadás utáni biológiai értékesíthetősége az a-o-tolilészter beadása esetén lényegesen nagyobb, mint a fenilészter beadása esetén. A közvetlen összehasonlítás útján legkönnyebben a görbe alatti felület különbsége mutatja ezt a hatásbeli különbséget. Ennek még világosabb szemléltetése céljából az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze a görbe alatti felület nagyságának százalékos megnövekedését az I. táblázat szerinti négy kísérlet esetében ; a táblázatban megadott százalékértékek szemléltetik, hogy az o-tolilészter beadása esetén mennyivel nagyobb a görbe alatti felület, mint a fenilészter beadása után. II. táblázat Kísérlet Az AUC megnövekedése % A 219% B 223% C 121% D 138% I,átható a II. táblázatból, hogy a tikarcillin biológiai értékesíthetősége, az AUC (görbe alatti felület) 55 60 6
