182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
3 182676 4 A találmány tárgya eljárás a (II) képletű 6ß-[2-(2’metil-fenoxi-karbonil)-2-tien-3’-il-acetamido]-2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyidet alkálifém-sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) valamely (TV) általános képletű vegyületet, vagy e karbonsav reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyiilettel vágj' sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifémsóvá alakítjuk, vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — e képletben R* jelentése alkálifém- vagy7 hidrogén-’ atom — a (VIII) képletű vegyülettel észterezzük, majdkívánt esetben az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkálifémsóvá alakítjuk. Ismeretes, hogy* a penicillin és sói hatásosak Orampozitív és Gram-negatív baktériumok ellen; e tulajdonságuk alapján ezek a vegyületek hasznos gyógyszerek az emberek és állatok, ezek sorában különösen baromfi baktériumos fertőzéseinek gyógykezelésére és megelőzésére. A 3 853 849 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy7 (I) általános képletű 2,2-dimetil-penám-karbonsav-mono-észtert — e képletben R fenil- vagy 3-tienilcsoportot, R1 pedig fenilvagy metil-fenil-csoportot képvisel — valamint e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóit. Az idézett szabadalmi leírás konkrétan leír egy olyan származékot, amelyben R 3-tienil- és R] fenilesoportot képvisel, tehát az a-karboxi-3-tienil-met il-penicillin a-fenilészterét. Az ilyen monoészterek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy az emberi és állati szervezetben orális beadás esetén is felszívódnak és in vivo hidrolízist szenvednek, amelynek során a keletkező penám-karbonsav oly magas vérszintje áll elő, amely nem érhető el abban az esetben, ha magát a penám-karbonsavat adják be orálisan az illető embernek vagy állatnak. Az 1 455 539 számú brit szabadalmi leírás az a-karboxi-3-tienil-metil-penicillin a-para-tolil-monoészterét ismerteti ; ez a vegvület embernek történő orális beadás esetén igen nagyfokú felszívódást mutat. A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy az a-karboxi-3-tienil-metil-penicillin a-orto-tolil-észtere embereknek orális beadás esetén még lényegesen magasabb biológiai hozzáférhetőséget mutat, mint akár a fenil-, akár a p-tolil-észter. Bár a p-tolil-észter valamivel jobban szívódik fel, mint a fenil-észter, ez a felszívódásbeli különbség csupán a szérum-szint csúcsértékének 15%-át. elérő nagyságrendű. Ezzel szemben azt találtuk, hogy az új o-tolil-észter körülbelül 150%-kal magasabb szérum-szint csúcsértéket mutat, mint a fenil-észter; a biológiai hozzáférhetőségnek az úgynevezett „AUC” (area under curve = a görbe alatti terület) módszerrel történő mérése esetén az o-tolil-észter körülbelül 120—220%-kal nagyobb értéket mutat, mint a fenil-észter, ami azt jelenti, hogy az o-tolil-észter körülbelül két-háromszor hatásosabban szívódik fel a fenil-észternél. Ezek a meglepően nagy különbségek semmiképpen sem voltak előre láthatók a 3 853 849 számú amerikai egyesült államokbeli és az 1 455 529 számú brit szabadalmi leírásokból nyerhető információk alapján. A fentiek értelmében tehát a találmány tárgya eljárás a (II) képletű 6/?-[2-(2’-metil-fenoxi-karbonil)-2- -tien-3’-il-acetamido]-2,2-dimetil-penám-karbonsav, valamint e vegyület alkálifém-sóinak az előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható (II) kcpletű vegyület képletében csillaggal jelzett szénatom aszimmetrikus. A találmány kiterjed mind a vegyület optikailag aktív izomerjeinek, mind pedig D,L-alakjának az előállítására. A (III) általános képletben szereplő —C02Rx csoportban jelenlévő és a találmány céljaira alkalmas karboxil-védőcsoportok a karbonsavból sókat, észtereket vagy anhidrid-származékokat képező csoportok lehetnek. Célszerűen olyan karbonsav-származékot alkalmazunk a találmány7 szerinti eljárásban, amely a reakció későbbi szakaszában könnyen lehasítható. Az ilyen származékok példáiként sók, mint szervetlen sók, például akálifémsók, mint nátriumsó, tercier aminsók, mint a tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal, N-etil-piperidinnel, 2,6-lutidinnel, pridinnel, N-metilpirrolidinnel vagy dimetil-piperazinnal képzett sók említhetők; különösen a trietilaminnal képezett só alkalmazható előnyösen. A találmány szerinti eljárás másik kiindulási anyagaként a (IV) képletű sav N-acilezésre alkalmas reakeióképes származékait alkalmazzuk. N-acilezésre alkalmas származékok példáiként a savhalogenidek, különösen a savkloridok és savbromidok említhetők. A savhal ogenidekkel történő acilezés valamely alkalmas savmegkötő szer jelenlétében folytatható le; ilyen savmegkötő szerként például tercier aminok, mint trietilamin vagy dimetil-anilin, szervetlen bázisok, mint kalcium-karbonát vagy7 nátrium-hidrogén-karbonát, valamint az acilezési reakcióban felszabaduló hidrogén-halogenid megkötésére alkalmas oxiránok használhatók. Az oxirán előnyösen valamely (C,~0)-l,2- alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid lehet. Az acilezési reakciót savhalogenidek acilezőszerként való alkalmazása esetén —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy nem vizes közegben, mint vizes acetonban, etil-acetátban, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, diklór-metánban, 1,2-diklóretánban vagy ezek elegj7eiben folytathatjuk le. Lefolytatható azonban a reakció valamely vízzel nem elegyedő oldószer instabil emulziójában is; ilyen esetekben a vízzel nem elegyedő oldószer különösen valamely alifás észter vagy keton, például butil-acetát vagy metil-izobutil-keton lehet. A fenti célra acilezőszerként alkalmazandó savhalogenid például oly módon állítható elő, hogy a (IV) képletű savat vagy annak valamely sóját valamelyhalogenezőszerrel (például klórozó- vagy brómozószerrel), mint foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatujuk. Lehet továbbá a (IV) képletű savnak a találmány7 szerinti eljárásban alkalmazható, N-acielzésre alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
