182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
5 182676 6 mas származéka valamely szimmetrikus vagy vegyes anhidrid is. Vegyes anhidridként alkoxi-hangyasavanhidridek vagy például szénsav-monoészterekkel, trimetil-ecetsavval, tioecetsavval, difenil-ecetsavval, benzoesavval, foszforsavakkal (például foszforsavval vagy foszforossavval), kénsavval vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsavval) képezett vegyes anhidridek alkalmazhatók. A vegyes vagy szimmetrikus anhidridek például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin alkalmazásával állíthatók elő. Ha acilezőszerként szimmetrikus anhidridet alkalmazunk, a reakciót előnyösen 2,4-lutidin katalizátorként való alkalmazásával folytathatjuk le. A (IV) képletű sav további N-acilezésre alkalmas származékaiként a savazid, az aktivált észterek, például a 2-merkapto-piridinnel, ciano-metanollal, p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal képezett észterek tioalkoholokkal, mint tiofenollal, metántiollal, etántiollal vagy propántiollal, halogén-fenolokkal, például pentaklór-fenollal, monometoxi-fenollal vagy 8-hidroxikinoíinnal képezett észterek, N-hidroxi-szukcinimiddal vagy 1-hidroxi-benztriazollal képezett észterek, továbbá amidok, mint N-acil-szacharinok vagy N-acilftálimidek, valamint a (IV) képletű savnak valamely oximmal való reakciója útján előállítható alkilidén-iminoészterek említhetők. A (IV) képletű sav további N-acilezésre alkalmas reakcióképes származékainak sorában említhetők még a valamely kondenzálószerrel, mint valamely karbodiimiddel, például N,N-dietil-, dipropil- vagy diizopropilkarbodiimiddel, N,N’-di-cikIohexil-karbodiimiddel vagy N-etil-N’-y-dimetilamino-propil-karbodiimiddel, valamely alkalmas karbonilvegyülettel A (II) képletű vegyidet előállítható továbbá valamely (VII) általános képletű vegyületnek — ahol R* hidrogénatomot vagy egy karboxil-védőcsoportot képvisel — vagy valamely sójának a (VIII) képletű vegyülettel való észterezése, majd a szükséghez képest az alábbi reakciólépések egyikének vagy mindkettőjének végrehajtása útján: 1. az adott esetben jelenlevő R* karboxil-védőcsoport eltávolítása ; 2. a kapott terméknek valamely sóvá vagy in vivo hidrolizálható észterré való átalakítása. A találmány szerinti eljárás e változata esetén az észterezés bármely szokásos módszerrel, például a szabad (VII) képletű savnak valamely katalizátor jelenlétében a (VIII) képletű vegyülettel való reagáltatása vagy pedig a szabad sav valamely sójának a) a (VIII) képletű vegyület valamely alkalmas halogenidjével vagy szulfát-származékával dimetil-szulfoxid és kalcium-karbonát jelenlétében, vagy7 a halogeniddel hexametil-foszforsavamid jelenlétében való reagáltatása, vagy b) fázis-átviteli katalízises módszerrel, a (VIII) képletű alkohol halogenidjével és/vagy szulfátjával vizes és/vagy7 szerves oldószeres közegben,, valamely kvaterner ammóniumsó, mint tetrabutil-ammónium-biszulszulfát vagy7 -halogenid, vagy pedig benzil-trimetilaiumónium-halogenid jelenlétében történő reagáltatás útján. A (VII) képletű vegyület valamely vegyes anhidridszármazékát is reagál tathatjuk a (VIII) képletű vegyülettel vagy annak valamely alkálifém- vagy alkáli földfémsójával. E célra alkalmas sók elsősorban a lítium-, nátrium- vagy magnéziumsó. Alkalmas vegyes anhidridként az alkoxi-hangyasavanhidridek vagy a például trimetil-ecetsavval, tioecetsavval, difenil-ecetsavval, benzoesavval, foszforsavakkal, mint foszforsavval vagy foszforos savval, kénsavval vagy pedig alibis vagy aromás szulfonsavakkal, mint p-toluolszulfonsavval képezett vegyes anhidridek említhetők. Az ilyen vegyes anhidridek in situ is képezhetők. Például izobutil-klórformiát vagy etil-klórformiát alkalmazhatók erre a célra. A (VII) általános képletű savak további reakcióképes észterező származékainak példáiként a valamely kondenzálószerrel, mint valamely karbodiimiddel, például N,N-dietil-, -dipropil- vagy -diizopropil-karbodiimiddel, N,N’-di-ciklohexil-karbodiimiddel, N-etil-N’-y-dimetilaminopropil-karbodiimiddel, továbbá valamely alkalmas karbonilvegyülettel, például N,N’karbonil-diimidazollal vagy N,N’-karbonil-ditriazollal, valamely izoxazoliniumsóval, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3-szulfonáttal vagy? N-terc-butil-5- metil-izoxazolinium-perkloráttal, valamely N-alkoxikarboniI-2-alkoxi-l,2-dihidrokinolinnaI, például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal in situ reagáltatás útján képezett reakcióképes közbenső termékek említhetők. Alkalmas kondenzálószerek továbbá a Lewis-savak, például BBr.,—C6Hc, valamint a foszforsav-származék kondenzálószerek, mint a dietilfoszforil-cianid. A kondenzációs reakciót célszerűen valamely szerves oldószeres közegben, például diklór-metánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. A találmány7 szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyiileteket bármely ember- vagy? állatgy ógyásza ti felhasználásra alkalmas alakú gyógyszerkészítménnyé kiszerelhetjük, az egyéb ismert antibiotikumokhoz hasonlóan; ezért a találmány körébe tartozik az ilyen (II) képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vagy in vivo hidrolizálható észterét hatóanyagként, valamely gy7ógy7szerészeti vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazó gy7ógy7szerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények bármilyen úton történő beadás céljaira alkalmas alakban elkészíthetők, bár legelőnyösebbnek az orális beadás mondható. Az ilyen célra szolgáló készítmények például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, pilulák vagy? pedig folyékony? készítmények, mint orális úton beadható oldatok vagy szuszpenziók vagy parenterális beadás céljaira szolgáló steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában készíthetők el. Az orális beadásra szolgáló készítmények közül a tabletták és a kapszulák adagolási egységek alakjában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
