182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
7 182675 8 i Az a) eljárás szerint a D csoportot, R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szánatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű izociánecetsavészterek reakciójával állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban X helyén levő kilépő csoport pl. valamely könnyen lehasítható foszfinilcsoport, így pl. egy —0P(0)(0R4)2 vagy —0P(0)(NR5R6)2 általános képletű csoport (mely képletekben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R5 és R6 jelentése különkülön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy R5 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt helyettesítetlen vágj' helyettesített 3—8 tagú heterociklikus csoportot, pl. morfolinocsoportot képeznek) vagy halogénatom, alkil-tiocsoport, aralkil-tio-csoport, egy N-nitrozo-alkil-amino-csoport, alkoxicsoport, merkaptocsoport vagy más hasonló csoport lehet. (Amennyiben X merkaptocsoportot képvisel, a megfelelő (II) általános képletű vegyület esetében a megfelelő tioláktám imino-tio-formájáról van szó.) A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját iners oldószerben (pl. dimetilformamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy más iners szerves oldószer) és olyan erős bázis jelenlétében végezhetjük el, mely a (III) általános képletű izociánecetsavészterek anionjának képzéséhez elegendően erős bazicitású. Bázisként pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy káhum-tercier-butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidrídet), alkálifém-amidokat (pl. lítium-amidot vagy h'tium-diizopropil-amidot), tercier-aminokat (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A b) eljárás szerint a D helyén >CO csoportot, R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet valamely formilezőszerrel kezelünk. Formilezőszerként az ortohangyasav kis szénatomszámú alkilésztereit és azok műszaki ekvivalenseit (pl. orto-amidokat, mint pl. N.N-dimetil-formamid-dimetilacetált, N,N,N',N',N",N"-hexametil-metán-triamint stb.) alkalmazhatunk. A(IV) általános képletű vegyület és a formilezőszer reakcióját célszerűen savas katalizátor (pl. szerves vagy szervetlen savak, mint pl- p-toluol-szulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (pl- mintegy 25—150 °C-on) végezhetjük el. A c) eljárás szerint a D helyén ^>CO csoportot, R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyii- 5 letek dehidrogénezésével állítjuk elő. Dehidrogénezőszerként pl. mangán-dioxidot, palládium-szén katalizátort vagy elemi oxigént alkalmazhatunk, azonban a reakció a levegő oxigénjével is elvégezhető, ezenkívül pl. kálium-permanganátot is használhatunk. Oldószer- 10 ként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket, dimetil-formamidot stb. használhatunk. A dehidrogénezést szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon — célszerűen mintegy 25—200 °C-on hajthatjuk végre. 15 A d) eljárás szerint az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képlet űnek egyébként megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén enyhén savas körülmények között 2C lehasítható védőcsoportot tartalmazó közbenső termékben, azaz valamely (VIII) általános képletű vegyületben levő Z védőcsoportot lehasítjuk. Z jelentése pl. híg ásványi savakkal (pl. híg kénsavval, híg sósavval, trifluor-ecetsavval stb.) adott esetben 25 oldásközvetítő (pl. tetrahidrofurán, dioxán, ecetsav, N,N-dimetil-formamid stb.) jelenlétében lehasítható védőcsoportot képvisel. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy 3C forráspontján végezhetjük el. A védőcsoport különösen előnyösen 2,4-dimetoxi-benzil-csoport lehet, melyet célszerűen trifluor-ecetsavval, célszerűen a reakcióelegy forráspontján történő kezeléssel távolíthatunk el. Egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyü- 35 letben kívánt esetben az 5-helyzetű szekunder nitrogénatomot alkilezhetjük. Az alkilezést önmagukban ismert módszerekkel, a molekulába bevivendő R31 szubsztituens leadására alkalmas ágensekkel, pl- a megfelelő szerves szulfonsav- 40 -alkilészterekkel (pl. p-toluol-szulfonsav-metilészter), dialkil-szulfátokkal (pl. dimetil-szulfát, dietil-szulfát stb.), alkil-halogenidekkel (pl. metil-jodid, etil-jodid vagy etil-bromid stb.) végezhetjük el. Az (la) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifém-sója alakjában 45 alkalmazhatjuk; célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót erős bázis jelenlétében végezzük el vagy az (la) általános képletű vegyületet az alkilezőszerrel történő reagáltatás előtt alkálifém-sóvá alakítjuk. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoholátokat 50 (pl. nátrium-metilátot vagy kálium-tercier-butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifémamidokat (pl. litium-amidot vagy lítium- diizopropilamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben végezhetjük el. 55 Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, etilacetátot, kis szénatomszámú alkanolokat stb. alkalmazhatunk. A fentieken kívül sok más oldószert vagy oldószer-elegyet is felhasználhatunk, melyek megfelelő megválasztása a szakember számára 60 semmilyen nehézséget nem okoz. A reakció-hőmérsék-5
