182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
9 182675 10 let tág határokon belül változtatható és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az i) eljárás szerint egy kapott (Ib) általános képletű oxo-vegyületet a megfelelő tio-karbonil-vegyületté alakítunk. Az eljárást önmagában ismert módon egy tioxocsoport bevitelére alkalmas ágenssel történő kezeléssel végezhetjük el. E célra pl. foszforpentaszulfidot alkalmazhatunk, éspedig előnyösen feleslegben. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dioxán, metilén-klorid stb. ), trietilamin jelenlétében, kb. 50 °C és a reakcióelegy forráspont ja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A tioxocsoport bevitelére alkalmas ágensként továbbá pl. 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot vagy más hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk; a fenti típusú ágenseket kb. a számított mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót iners oldószerben (pl. toluol, xilol stb.), célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben vagy hexametilr -foszforsavtriamidban kb. 60—110* °C-on végezhetjük el. Az ii) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek átészterezésével állítjuk elő, azaz a (XI) általános képletű vegyületekben R7 helyén levő metil-, etil- vagy izopropil-csoportot egy másik R4 csoportra cseréljük le; R7 és R4 természetesén egymástól eltérő jelentésű. Az R7 helyén metil-, etil- vagy izoprOpilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek természetesen az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. Az átészterezést önmagában ismert módon a (XI) általános képletű vegyület és a kívánt R4 csoportnak megfelelő alkohol (azaz metanol, etanol, izopropanol, illetve etilén-glikol) szobahőmérsékleten vagy kb. 25—150 °C-on történő melegítés közben végrehajtott reakciójával végezhetjük el. Az átészterezést előnyösen valamely bázis — különösen előnyösen kálium-cianid vagy más hasonlóan gyenge bázis — jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen a bevivendő R4 csoportnak megfelelő alkoholokat alkalmazhatjuk, az átészterezést azonban más iners szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol vagy xilol; éterek pl. dioxán, tétrahidrofurán vagy etilén-glikol-dimetiléter, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb.) is elvégezhetjük. Az átészterezésnél nem csupán egy alacsonyabb forrásponté alkoholt cserélhetünk le egy magasabb forráspontú alkoholra, hanem egy magasabb forráspontú alkoholnak egy alacsonyabb forráspontú alkoholra való lecserélésére is lehetőség nyílik, így pl. az etiI-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátból metanolos kezeléssel könnyen metiI-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [l,4]-benzodiazepin-3-karboxiIátot állíthatunk elő. Az átészterezést több lépésben is egyszerűen elvégezhetjük pl. oly módon, hogy a (XI) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő szabad karbonsavvá alakítjuk, ebből reakcióképes funkcionális származékot (pl. savkloridot stb.) képezünk és ezt az R4 csoportnak megfelelő alkohollal hozzuk reakcióba. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakítjuk. A savaddíciós sók előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókká (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, oxalátok stb.) alakíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (XII) képletű vegyületekből (mely képletben A, a szaggatott vonal, R21 és R31 jelentése a korábbiakban megadott) önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő [lásd 802.233, 833.249 és 865.653 sz. belga szabadalmi leírás; 3.681.341 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] A (II) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításának részleteit továbbá a példákban ismertetjük. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok pl. a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsavanhidrid (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott) és (XIV) általános képletű aminosav (mely képletben R21 és R31 jelentése a fent megadott) .reakciója útján. Az R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületekből (ahol A, a szaggatott vonal és R7 jelentése a korábbiakban megadott) is előállíthatjuk pl. oly módon, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet valamely a-halogén-ecetsav reakcióképes származékával (pl. a-klór-acetil-kloriddal) reagáltatunk, majd a kapott közbenső terméket egy kis szénatomszámú alkil-aminnal (pl. metil-aminnal, etil-aminnal stb.) hozzuk reakcióba. A fenti reakció során (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletben A, a szaggatott vonal és R7 jelentése a fent megadott és R32 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). A (XVI) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A gyűrűzárást pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet rövid ideig kb. 100—300 °C-on melegítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XV) általános képletű Vegyületet egy (XVII) általános képletű karbonsav (mely képletben R31, R21 és Z jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával (pl. karbonsav-kloriddal stb.) reagáltatunk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, R21, R31, R7 és Z jelentése a fent megadott) a (XVI) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon a Z csoport eltávolításával és gyűrűzárással a (XII) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (Xlla) általános képletű vegyületeket (ahol A és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 6
