182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására

5

182675

6

etil-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilát ;

etil-8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5- -a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát ; etil-8-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát ;

(S)-(+)-etil-7-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazö'[ 1,5-a ]pirrolo [2,l-c][l,4 ]benzodiazepin-1- -karboxilát ;

etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,4-f ] [l,4]diazepin-3-karboxilát ; (2-hidroxi-etil)-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát ; (2-hidroxi-etil)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát ; (2-hidroxi-etiI)-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepín-l-karboxilát ;

etil-(R,S)-13,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,l-c][l,4 Jbenzodiazepin-l-karboxilát ; etil-5,6-dihidro-5-metil-8-trifluormetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát'; etil-5,6-dihidro-5-metil-7-trifluormetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát ; etil-7-klór-5,6-dihidro-8-fluor-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxiIát és etil-(S)-8-klór-7-fluor-9-oxo-9H-l 1,12,13,13a-tetrahidro-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,l-c][l,4]benzodiazepin-1-karboxilát.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű imidazo [1,5-a [l,4]diazepin-származékokat és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) D helyén ^)CO csoportot és R4 helyén metil-,

etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) ; valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott; X jelentése kilépő csoport; R21 jelentése hidrogénatom és R31 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R21 és R31 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és a y-jelzésű szénatom S- vagy R,S-konfigurációjú) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű izociánecetsav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R41 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport) ; vagy

b) D helyén ^)CO csoportot és R4 helyén metil-,

etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott); valamely (IV) általános képletű vegyületet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(mely képletben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) valamely formilezőszerrel kezelünk ; vagy

c) D helyén

csoportot és R4 helyén metil-,

etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) ; valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) dehidrogénezünk; vagy

d) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, A, D és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) ; valamely, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoportot, előnyösen 2,4- -dimetoxi-benzil-csoportot tartalmazó közbenső terméket, azaz valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen 2,4-dimetoxi-benzil-csoport) savval kezelünk;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyület (mely képletben A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) szekunder aminocsoportjára alkilcsoportot viszünk be;

majd az a), b), c) vagy d) eljárást követően kívánt esetben

i) D helyén ^)CS csoportot tartalmazó (I) általános

képletű vegyületek előállítására (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) ; valamely (Ib) általános képletű oxo-vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) a karbonilcsoportnak tio-karbonil-csoporttá történő átalakítására alkalmas szerrel, előnyösen foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatunk ; és/ vagy

ii) egy kapott (I) általános képletű metil-, etil- vagy izopropilésztert (mely képletben A, a szaggatott vonal, D, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott) átészterezünk, előnyösen a kívánt R4 csoportnak megfelelő alkohollal, gyenge bázis — előnyösen kálium-cianid — jelenlétében történő reagáltatással ; majd kívánt esetben egy, az a),.b), c), d), i) és ii) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

4