182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
19 182675 20 A kúpok készítése során hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félig folyékony vagy folyékony poliolok stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és/vagy gyógyászatiig értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyiiletek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat — mint már említettük — betegségek kezelésére, ill. megelőzésére, különösen trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszeri csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdepresszív tulajdonságainak antagonizálására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen előnyösen használhatjuk a (XXII) és/vagy (XXIII) általános képletű sisztosomiacid hatású vegyületekkel kombinálva sisztosomiazis kezelésére. E készítményekben (I) általános képletű vegyületként előnyösen etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]-benzodiazepin-3-karboxilátot és sisztosomiacid hatású vegyületként előnyösen ( + )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H- I,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját a trankvilláns hatású 1,4-benzodizepin-származék beadása előtt, azután vagy azzal együtt adagolhatjuk, így az adagolás adhoc kombináció vagy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját és egy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény alakjában történhet; e gyógyászati készítmények előállítása is találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik dozirozása tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. A napi dózis általában kb. 2— 500 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját vagy sóit és adott esetben egy vagy több gyógyászatiig értékes anyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk; a gyógyászati készítmények előállításához a fentiekben tárgyalt módszereket és hordozó- ill. segédanyagokat alkalmazhatjuk. Találmányunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint valamely (I) általános képletű vegyületet és egy (XXII) és/vagy (XXIII) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő, így előnyösen készíthetünk etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot és ( + )-5- -(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4- -benzodiazepin-2-ont tartalmazó gyógyászati készítményeket. A fenti hatóanyagkombinációkat tartalmazó gyógyászati készítmények sisztosomiasis kezelésére alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 24 g (132,5 millimól) 5-fluor-izatosavanhidridet 140 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 11,8 g (132,5 millimól) szarkozint adunk. Az oldatot a gázfejlődés abbamaradásáig 100 °C-on keverjük (kb. 1,5 óra), majd kb. 1,2 liter vízbe öntjük. Az elegyből 10 perces keverés után szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük, 1 liter vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 262—263 °C-on olvad. b) 6,5 g (32 millimól) 7-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 30 ml vízmentes dirpetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben argon-atmoszférában 4,3 g (38 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk. A hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. Az elegyet 10 perc múlva —30 °C-ra hű tjük, majd —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 5,8 g (34 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk be. Az oldatot további 10 percen át —20 °C-on keverjük. 4 g (35 millimól) kálium-tercier-butilátot 10 ml dimetil-formamidban oldunk és kb. —40 °C-on 4 g (35 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerinti reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 3,2 ml jégecetet adunk hozzá, kb. 400 ml vízbe öntjük és 3X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 X 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékból kovasavgélen történő oszlop-kromatografálással, majd etilacetátból és éterből történő átkristályosítással 1,67 g (17,2%) 199—200 °C-on olvadó etiI-8- -fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. 2. példa a) 20,82 g (100 millimól) 7-fluor-3,4-dihidro-4-metiI-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 200 ml kloroform elegyéhez 121,18 g (1 mól) dimetil-anilint és 23 g (150 millimól) foszforoxikloridot adunk és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 71 g nátrium-hidrogcn-karbonát és 500 ml víz elegyéhez öntjük és félórán át keverjük. Az elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A megfelelő imin-klorid dimetil-anilines sárga oldatát kapjuk (162,2 g). 8,41 g (75 millimól) kálium-tercier-butilátot 30 m dimetil-formamidban oldunk és kb. 40 °C-on 8,48 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 II
