182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
182675 22 (75 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldathoz —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 81,1 g fenti dimetilanilines imin-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 7,5 ml ecetsavval semlegesítjük. Az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etanolos átkristályosítása után kapott etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,47]benzodiazepin-3-karboxilát 200—203 °C-on olvad. b) Az a) pont szerint kapott dimetilanilines iminklorid-oldatot (81,1 g) 0 °C-on 7,59 g (75 millimól) trietilamin és 8,48 g (75 millimól) izociánecetsavetilészter 30 ml dimetil-formamiddal képezett, előrehőtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a világosbarna szuszpenziót vízzel hígítjuk és kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkoholból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 [benzodiazepin-3-karboxilát 201-203 °C-on olvad. 2i 3. példa 3,5 g (11,5 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]-benzodiazepin-3-karboxilát, 0,15 g kálium-cianid és 40 ml metanol oldatát 2,5 órán át keverés közben forraljuk. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban felvesszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 2,50 g (75,2%) metil-8- -fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 195—196,5 °C-on olvad. 4. példa 100 ml 2-propanolhoz 100 mg nátrium-hidridet adunk, majd 5 g etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kiváló kristályokat szűrjük, 2-propanollal és vízzel mossuk. A kapott izopropil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 243—244 °C-on olvad. 5. példa 6,08 g (20 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6 -oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát, 100 mg kálium-cianid és 60 ml etilénglikol elegyét 6 órán át 130 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etilacetátos átkristályosítása után kapott (2- -hidroxi-etil)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 202— 204 °C-on olvad. 6. példa 10,7 g (35,3 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát és 7,13 g (17,6 millimól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-1.3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 100 ml toluollal képezett elegyét 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kezdődő kristályosodásig vákuumban bepároljuk, majd 1 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük és kevés toluollal mossuk. A keveréket kovasavgélen történő kromatografálássa] és 1:9 arányú etílacetát-kloroform-eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Etilacetátos átkristályosítása után 157—159 °C-on olvadó etil-8-fluor-5,6-dihidro-5- metil-6-tioxo-4H-imidazo [1,5-a ][1,4]benzodiazepin-3- -karboxilátot kapunk. 7. példa a) 23,7 g 5-fluor-izatosavanhidrid és 29,5 g N-(2,4- dimetoxi-benzil)-glicin 130 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 400 ml vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7-fluor-3,4- -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 190—192 °C-on olvad. b) 27 g (78 millimól) 4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7-fluor-3.4- dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont 75 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be, majd 9,6 g (86 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd —30 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 14,2 g (82 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá és 10 percen át —20 cC-on keverjük. E közben 9,7 g (86 millimól) kálium-tercier-butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 9,8 g (86 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten azonnal a fenti reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott elegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 7,8 ml jégecetet adunk hozzá, 1 liter vízbe öntjük és 3X 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5X250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd 150 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-5-(2,4- -dimetoxi-benzil)-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 159—160 °C-on olvad. 5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
