182670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-karbamoil-pirrol-propionitrilek előállítására
182670 À találmány tárgya eljárás a-karbamoil-pirrol-propionitrilek előállítására. A 842688 sz., a 842689 sz., 849343 sz. és a 861500 sz. belga szabadalmi leírás szerint vagy a 4061767 egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti, különleges módon szubsztituált III általános képletű ciánecetsav-anilideket és a hasonló szerkezetű IV általános képletű izoxazolil-karbonsav-anilideket „nemulcerogen antiflogisztikumok és analgetiknmokként” ismertetik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti új pirrol-propionitrilek a már ismert anilidekhez — azonban a már régóta ismert analóg benzoilvegvületekhez képest is [J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1913)] — mind a hatásspektrum, mind pedig a tolerancia szempontjából kifejezett terápiás előnyökkel rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű szubsztituált ß-oxo-oc-fenil-karbamoil-pirrol-propionitrilek, amely képletben Pl jelentése 2- vagy 3-pirrolilcsoport, amely a 1-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált és a fennmaradó három helyzetben szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált ; R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Ph jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tío-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitröcsoporttal, aminocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált ; ezeknek a vegyieteknek az enol-alakja, enol-(rövidszénláncú)-alkiléterei vagy enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterei vagy bázisokkal képzett sói, különösen bázisokkal képzett, a terápiában alkalmazható sói és az új I általános képletű vegyieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az említett Pl és Ph pirrolil- és fenilcsoportok előnyösen a szénatomon szubsztituálatlanok. Azonban, különösen a rövidszénláncú alkilcsoporthoz tartozó szubsztituensekkel, egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően, például metilcsoporttal, etilcsoporttal, n-propilcsoporttal, izopropilcsoporttal vagy butilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Ezen túlmenően a Ph-csoport rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, etoxiesoporttal, n- vagy izopropoxicsoporttal, vagy izobutoxicsoporttal ; rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, például metil-tio-csoporttal vagy etil-tio-csoporttal ; hidroxilcsoporttal ; halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal; trifluor-metil-csoporttal; nitrocsoporttal; aminocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, például acetil-amino-csoporttal, vagy propionil-amino-csoporttal is lehet szubsztituált. A Pl-csoport tartalmazhat egy (rövidszénláncú)-alkoxi-3-karbonil-csoportot, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot, különösen 3- vagy 4 helyzetben. A pirrolgyűrű 1-helyzetben tartalmazhat rövidszénláncú alkilcsoportot vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, de etilcsoportot, n- vagy izopropilcsoportot vagy izobutilcsoportot; benzilcsoportot, 1- vagy 2-fenil-etil-csoportot, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-csoportot is tartalmazhat. Ez utóbbi csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a Ph számára megadottak szerint szubsztituáltak. A másik N-szubsztituens, vagyis az R jelentése előnyösen hidrogénatom, azonban lehet egy fenti alkilcsoport is. A rövidszénláncú kifejezés a fentiek és a következők szerint legfeljebb 4, különösen 1—2 szénatomos szerves csoportot vagy vegyületet jelöl. Az I általános képletű vegyületek ß-hidroxi-tautomerjei megfelelő savassággal rendelkeznek, hogy a fenti enol-(rövidszénláncú)-alkilésztereket, enol-(rövidszénláncúj-alkanoilésztereket vagy bázisokkal sókat, különösen a terápiában alkalmazható sókat képezzünk. Ezeket a sókat alkálifémből, alkáliföldfémből, réz- vagy cink-hidroxidból ; ammónium-hidroxidból, vagy mono-, di- vagy tri-[(rövidszénláncú)-alkilvagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-aminokból, rövidszénláncú alkilén-aminokból vagy rövidszénláncú alkilén-diaminokból vezethetjük le. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, mono-, di vagy tri-(metil, -etil-vagy-hidroxietil)-ammónium-, pirrolidinium-, etilén-diammónium- vagy morfoliniumsók vagy különböző hidrátjaik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban gyulladásgátló és artritisz elleni hatásúak. Ezeket in vitro és in vivo kísérletekkel igazoljuk. Ez utóbbiakban elsősorban emlősállatokat, például patkányokat, macskákat, tengerimalacokat vagy kutyákat használtak vizsgálati anyagként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket enterálisan, előnyösen orálisan, parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán vagy helyileg, például vízzel vagy olajjal készített oldatok alakjában vagy,, keményítőt tartalmazó szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott adag 0,1—100 mg/testsúlykg/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/testsúlykg/nap menynyiségben adagolhatók, elsősorban körülbelül 2— 25 mg/testsúlykg/nap. A fenti hatások számára kiválasztott vizsgálatok vagy klasszikus kísérleti módszerek, például karragenin-lábödéma- vagy adjuváns artritisz-teszt patkányon, vagy kutyán végzett szinovitisz kísérlet, amelyben az ibolyántúli sugarak által előidézett eritémát értékeljük ki, vagy korszerű tesztmódszerekkel határozzuk meg. Ilyenek a neutrális proteázgátlás [lásd Arthritis Rheum. 17, 47 (1974)] vagy a leukocita kemotaxis gátlása [N. Y. Acad. Sei., 256, 177 (1975)]. További módszerek a neutrofil adherencia csökkenésére [Amer. J. Med. 61, 597 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
