182667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-alkán-éterek előállítására
182667 A találmány tárgya eljárás új difenil-alkán-éterek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállíthat tó új vegyületek értékes biológiai hatással, elsősorban agyi értágító és az oxigénhiányos állapotot enyhítő hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol a képletben R1 jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, di/1—4 szénatomos alkilj-amino-, benziloxi-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkanoil-amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino- és/vagy N-(l—4 szénatomos alkil)-N-(l—4 szénatomos alkanoilj-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport; R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport ;Z1 jelentése valamely —NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben oxigénatomot vagy további nitrogénatomot is tartalmazó heterociklikus csoportot képeznek, ahol a további nitrogénatomhoz adott esetben hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport kapcsolódhat; A1 jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport és A2 jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport). Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásában a „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, míg a ,,fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport” megjelölésen benzil-, fenil-etil-, fenil-izopropil- és hasonló csoportokat értünk. Az 1—4 szénatomos alkil- és 1—4 szénatomos alkoxicsoportok egyenesvagy elágazóláncú alkil-láncot tartalmazhatnak; ezek közül példaként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi- és n-butoxi-csoportot említjük meg. A „2—6 szénatomos alkiléncsoport” és „2—4 szénatomos alkiléncsoport” megjelölésen egyenes- vagy elágazóláncú alkiléncsoportokat, így etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, metil-etilén-, metil-propilén- és hasonló csoportokat értünk. A „heterociklikus csoport” például pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, morfolino-, piperazino-, N-(l—4 szénatomos alkil)-piperazino-, N-[fenil-(l—4 szénatomos)-alkil]-piperazino- vagy N-fenil-piperazino-csoport lehet. A J. Pharmacol. Exptl. Therap. 112, 318—325(1954) szakcikk (A) általános képletű difenil-alkán-éter-származékokat ismertet — ahol a képletben R többek között hidrogénatomot , halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek hisztamin-ellenes hatással rendelkeznek. 3 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új difenil-alkán-éter-származékok a hisztamin-ellenes hatás helyett számos egyéb értékes biológia aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban agyér- és koszorúér-tágító hatással rendelkeznek, javítják a szervek oxigénellátását, görcsoldó hatást fejtenek ki, és meggátolják a vérlemezkék aggregáeióját. Az (I) általános képletű éterek igen erős hatást fejtenek ki; az (I) általános képletű vegyületek patkányokon meghatározott agyi értágító hatása például sokszorosan felülmúlja az (A) általános képletű vegyületek megfelelő aktivitását. Az (I) általános képle tű étereket és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóit ennek megfelelően a gyógyászatban az agyér- vagy koszorúér-elmeszesedés, a szenilitás és az agyi vérkeringési rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatjuk fel. A gyógyászati felhasználás szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot, A1 pedig trimetilén- vagy7 tetrametilén-csoportot jelent. Kiemelkedően előnyösek azok az (1) általános képletű éter-származékok, amelyekben R1 fenil- vagy halogén-fenil-csoportot, R2 fenilcsoportot, A1 trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot, Z1 pedig dimetil-amino- vagy piperidino-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül furil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, di-(l—4 szénatomos aIkil)-amino-, benziloxi-, 1—4 szénatomos alkil-tioés/vagy -N(-(l—4 szénatomos alkil)-N(l—4 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport és A1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű halogén-származékkal reagáltatunk mely képletben Z2 jelentése a szubsztituálatlan piper - azinocsoport, az aminocsoport és az —NMR3 vagy —NMR4 általános képletű csoport kivételével a Z1 jelentésénél megadottal azonos; D1 jelentése halogénatom és A2 jelentése a fent megadott) ; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben D2 jelentése halogénatom és A1, A2, R6 és R7 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű amin-származékkal reagáltatunk (mely képletben Z1 jelentése a fent megadott) ; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi fakultatív átalakításnak vetünk alá: a nitrocsoportot redukáljuk; a benziloxi- vagy7 benzil-amino-csoportot debenzilez■j ük ; az aminocsoportot acilezzük vagy alkilezzük; az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot oxidáljuk és/vagy az N-(l—4 szénatomos alkil)-N-metil-amino-csoportot alkoxi-karbonilezzük, majd a kialakított N-(l—4 szénatomos alkil)-N-(l—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoportról az alkoxi-karbonil-csoportot lehasítjuk; majd kivánt esetben egy7 ily módon kapott 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
