182667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-alkán-éterek előállítására
182667 (I) általános képletű vegyületet nem-toxikus gyógyászat ilag alkalmas savaddíeiós sóvá alakítunk. A fent felsorolt reakciókat a következőkben részletesen ismertetjük. a) (I) általános képletű vegyületek előállítása (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával : A (II) általános képletű vegyületeket rendszerint lúg (például egy alkáüfém-hidriá, alkálifém-alkoxid, alkálifém-amid vagy alkálifém) jelenlétében, közömbös oldószerben (így benzolban, tokióiban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50—150 °C-on) reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. b) (I) általános képletű vegyületek előállítása (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával: A (TV) általános képletű vegyületeket rendszerint közömbös oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel. Közömbös oldószerként például alkoholokat (így metanolt vagy etanolt), étereket (így tetrahidrofuránt vagy dioxánt), amidokat(így dimetil-formamidot vágj- dimetil-acetamidot), aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt vagy xilolt), ketonokat (így metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont) vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk fel. reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidroxid,alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A nitro-csoport redukciója és a benziloxi- vagy benzilamino-csoport debenzilezése : A reakciókat önmagukban ismert redukciós módszerekkel, például csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre. A benziloxi-csoportot savas kezeléssel is debenzílezhetjük; savként például ecetsavat, sósavat vagy Lewis-savakat használhatunk fel. Az N-(I—4 szénatomos alkil)-N-metil-amino-esoport diniét ilezése : A reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a metil-származékot klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott terméket lúggal hidrolizáljuk. Az aminocsoport acilezése : Az aminocsoportot önmagában ismert módon acilezhetjiik, például úgy, hogy a megfelelő amino-vegyiiletet bázis jelenlétében, 0—30 °C-on reagáltatjuk a megfelelő sav-halogeniddel (így acetil-kloriddal, propionil-kloriddal vagy butiril-kloriddal). Az aminocsoport alkilezése : Az aminocsoportot önmagában ismert módon alkilezhetjük, például úgy, hogy az amino-vegyületet bázis jelenlétében, 20 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő alkilhalogenidekkel, így metil-bromiddal vagy etil-bromiddal. Az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport oxidálása: Az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot közömbös oldószeres közegben, 20—50 °C-on hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal oxidálhatjuk. 5 A kiindulási anyagokként felhasznált (II) és (IV) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő — ahol a képletekben R6, R7 A1, A2 és D2 jelentése a fenti. A (VI) általános képletű vegyületeket redukcióval alakíthatjuk át (II) általános képletű vegyületekké. Redukálószerként például fém-hidridet (így nátriumbórhidridet vagy kalcium-bórhidridet) használhatunk fel, a (VI) általános képletű vegyületeket azonban katalizátor (például csontszénre felvitt palládium, nikkel vagy platinaoxid) jelenlétében is hidrogénezhetjük. A (II) általános képletű vegyületeket ezután (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol Ds halogénatomot jelent, A2 és D2 jelentése a fenti —, és akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyiiletekhez jutunk. A reakciót közömbös oldószerben (így benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vágj- dimetil-szulfoxidban), bázis jelenlétében, 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50—150°C-on) hajthatjuk végre. Bázisként például alkálifémeket, alkálifém-alkoxidokat, alkálifémamidokat vagy alkálifém-hidrideket használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati aktivitását az alábbi teszttel igazoljuk: Anti-báriumklorid-aktivitás meghatározása : (I) általános képletű teszt-vegyiiletként l-[3-(N,N- dimetilaminoj-propoxi ]-l,5-difenil-pentánt alkalmazunk és az értágító hatás meghatározására szolgáló standard tesztként izolált, tengeri malac ileumon a bárimn-klorid antagonista hatást mérjük meg. Mintegy 2 cm hosszú ileum darabkákat kivágunk és 10 ml Tyrod-oldatot tartalmazó fürdőbe mártunk. Az oldatot 30°C-on tartjuk és levegőt buborékoltatunk át. A koncentrációt izotóniásan mérjük. Az izom-tenzió kb. 0,5 g. A bárium-klorid koncentráció 3XlO-4 g/ml. A teszt-vegyületet a fürdőhöz adjuk és a szövettel a bárium-klorid hozzáadása előtt 3 percen át érintkezésben tartjuk. Az anti-báriumklorid aktivitás 91°0 (10-6 g/ml). Az (I) általános képletű vegyületekből a gyógyszergyártás ismert módszereivel készíthetünk gyógyászat i készítményeket. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül,'hogy azt e példákra korlátoznánk. 6 I. példa 5.0 g l-(p-Huor-fenil)-4-fenil-l-butanol, 10 g y-dimetil-amino-propil-klorid, 2,0 g 65%-os nátrium-hidrid és 100 ml toluol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a terméket etilacetáttal kivonjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk. l-[3-(N,N-dimetil-amino) -propoxi]-l-(p-fluor-fenil)-4- feni'-butánt kapunk ; a termék fumarátja 80—83°C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
