182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 bahőmérsékleten. A kicsapódott nátrium-kloridot (1,5 g) szűréssel távolítottuk el, majd az oldószert vákuumban lepároltuk, és az így kapott maradékot etilacetát és éter elegyével (1:1) kezeltük. Az oldhatatlan nátrium-jodidot (6 g) szűréssel távolítottuk el, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajat szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (az eluálószer etilacetát és n-hexán 4:6 arányú elegye). Éterből történő átkristályosítással cím szerinti terméket kaptunk színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 101—102 °C volt. Kitermelés: 00°0. 11. előállítás 6ß-amino-l,l-dioxo-penicillänsav-hidrät A) 6ß-benziloxi-karbonil-amino-l,l-dioxopenicillánsav 63,5 g Oß-benzil-oxi-karbonil-amino-penicillänsav és 18,1 g kálium-hidrogén-karbonát 1125 ml vízzel készült kevert oldatához lassan (kb. 45 pec alatt) és 0 °C- on hozzáadagoltuk/38 g kálium-permanganát 915 ml vízzel készített oldatát. Az oxidáció ideje alatt a reakcióelegy pH-értékét 6,5-en tartottuk híg kénsav hozzáadagolásával. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet etiléterrel extraháltuk. Az így kapott vizes fázist ismét leszűrtük, és 600 ml etilacetát hozzáadása után az oldatot keverés közben 2,5 pH-értékűre savanyítottuk. A szerves fázis elkülönítettük, és a vizes fázist 2x300 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etíl-acetátos extraktumokat szárítás után vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot etil-acetát (250 ml) és petroléter (500 ml) elegvéből átkristályosítottuk, és tiszta terméket kaptunk. [a]Ű°= +146,9° (c= 1, 96%-os etanol); Olvadáspont: 153—154 °C. Kitermelés: 85%. B) 6ß-ami no-1,1 -dioxo-penicillánsav-hidrát 15,3 g 6ß-benzil-oxi-karbonil-amino-l,l-dioxo-penicillánsav és 4 g kálium-hidrogén-karbonát 160 ml vízzel készült, leszűrt oldatát 5 g 10%-os bárium-szulfát hordozós palládium katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogéneztük, enyhe melegítés közben. Szűrés és 100 ml etiléterrel történt extrakció után a jéghideg vizes oldat pH-értékét 2,5-re állítottuk be. A kapott csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, és levegőn megszárítottuk. Dimetil-formamid és víz elegyéből történt átkristályosítás után tiszta monohidrátot kaptunk. Kitermelés: 69% [a]n°: +252,9° (c=l, dimetil-formamid); Olvadáspont: 199—200 °C (bomlás). 15 12. előállítás K lór-metil-1,1 -dioxo-penicillanát 2.7 g (10 mmól) kálium-l,l-dioxo-penicillanát, 6,0 g (60 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 0,34 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 10 mi vízzel és 15 ml diklór-metánnal készített keverékéhez hozzáadtunk 1,5 ml klór-metil-klór-szulfátot. 30,°C-on és egy órán keresztül tartó keverés után az elegyet leszűrtük, és elkülönítettük a szerves fázist, melyet nátrium-szulfáttal szárítottunk. 25 ml propanol-2-vel történő hígítás után az oldatot kb. 10 ml-re pároltuk be vákuumban, és 5 °C-on egy órán át állni hagytuk. A kristályokat leszűrtük, hideg propanol-2-vel mossuk, vákuumban szárítottuk, és cím szerinti terméket kaptunk színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 94—96 °C volt. Kitermelés: 80%. 13. előállítás l-Klór-etil-l,l-dioxo-penicillanát 40.7 g (0,15 mól) kálium-l,l-dioxo-penieinanát, 25,5 g (0,15 mól) ezüst-nitrát és 7,5 g ezüst-oxid 750 ml acetonitrillel készült keverékéhez hozzáadtunk 42 ml 1-klór-l-jód-etánt. 48 órás, szobahőmérsékleten történő keverés után leszűrtük az ezüstsókat, és a szűrletet vákuumban szárítottuk. A maradékot feoldottuk 200 ml etil-acetátban, és az oldatot vizes nátrium-kloriddal mostuk, szűrtük, szárítottuk, végül vákuumban bepároltuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálásával (hexán:etíl-acetát = 3:2) cím szerinti terméket kaptunk, amely a két diasztereomer kristályos keverékéből állt, és olvadáspontja 130— 132 °C volt. Kitermelés: 75%. 14. előállítás 1-Jód-etil-1,1-dioxo-penicillanát 30 g (kb. 0,1 mól) 1-klór-etil-1,1-dioxo-penicillanát 100 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 30 g (0,2 mól) nátrium-kloridot, és a keveréket szobahőmérsékleten 3 napon át kevertük. Ezután hozzáadtunk vizes nátrium-tioszulfátot, és az acetont vákuumban lepároltuk. Az elkülönített olajat etil-acetátban feloldottuk, és az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott olaj szilikagélen történő kromatografálása (hexán : etil-acetát = = 3:1) után egy 134—136 °C-os olvadáspontú kristályos keveréket kaptunk, amely az 1-jód-etil- és az 1-klór-etil-észterek diasztereomerjeiből állt. A jód mikroanalitikai eljárással történt meghatározása szerint a keverék 40% jód-vegyiiletet tartalmazott. Kitermelés: 19%. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
