182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 15. előállítás K10r-metil-6ß-br0m-penicillanat 0,96 g (3 mmól) kälium-6ß-br0m-penicillanät és 1,80 g (18 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 9 ml vízzel és 9 ml etil-acetáttal készült kevert oldatához hozzáadtunk 0,10 g (0,3 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, majd 0,45 ml (4,5 mmól) klór-metilklór-szulfonátot, és a keveréket 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elkülönítettük, ésa vizes fázist 9 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x5 ml vízzel mostuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson, körülbelül 5 mire bepároltuk. A koncentrátum szilikagélen történő száraz oszlopkromatografálása (petroléter.-etil-acetát = 9:1) után tiszta kl0r-metil-6ß-br0m-penicillanátot kaptunk majdnem színtelen olaj formájában. Kitermelés: 83%. Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,54 (s, 3H ; 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,35 és 5,59 (2d, J=4 Hz, 2H és 6-H) és 5,77 (ABq, J = 5 Hz, 2H; 0CH2C1) ppm. Belső etalonként tetrametil-szilánt használtunk. 17 16. előállítás Jód-metil-6p-bróm-penieillanát 0,82 g (2,5 mmól) kl0r-metil-6ß-br0m-penicillanat 5 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 0,75 g (5,0 mmól) szilárd nátrium-jodidot, és a keveréket fénytől védve 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kicsapódott nátrium-kloridot leszűrtük, 2x1 ml acetonnal mostuk, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk, melynek eredményeként egy olajos maradékot kaptunk, melyet 20 ml etil-acetátban oldottunk fel. Az így kapott oldatot 2x10 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd csökkentett nyomáson 5 ml-re történő bepárlás után szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárásnak vetettük alá, melynek során eluensként petroléter és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használtuk. A tiszta (amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat igazolt) cím szerinti termékeket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és. vákuumban bepároltuk, így j0d-metil-6ß-br0m-penicillanátot kaptunk enyhén sárgás olaj formájában. Kitermelés: 56%. Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,55 (s, 3H; 2-CH3), 1,69 (s, 3H; 2-CH3), 4,50 (s, 1H; 3-H), 5,34 és 5,57 (2d, J = 4 Hz, 2H; 5-H és 6-H) és 5,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H; OCH2J) ppm. Belső etalonként tetrametil-szilánt használtunk. 17. előállítás Klór-metil-1, l-dioxo-6ß-(2,6-dimetoxi-benzamido)penicillanát 6,2 g (15 mmól) l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillánsav (meticillin-szulfon), 8,7 g (87 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 0,51 g (1,5 mmól) tetrabutil-ammónium és 0,51 g (1,5 mmól) tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát 15 ml vízzel és 15 ml diklór-metánnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten és 20 perc alatt hozzáadtunk 1,8 ml (18 mmól) klór-metil-klór-szulfátot. 15 percig tartó keverés után a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így egy olajat kaptunk, amelynek 96%-os etanolból történő át kristályosítása után 142—143 °C-os olvadáspontú (bomlás közben) színtelen kristályokat nyertünk ki. Aceton-víz elegyből történő kétszeri átkristályosítás után a kapott termék olvasápontja 154—155 °C volt (bomlás közbn). Kitermelés: 75%. [*]n°:+ 195° (c= 1, CHC13). 18. előállítás J0d-metil-l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillanát 2,31 g (5 mmól) kl0r-metil-l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillanát 10 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 3 g (20 mmól) nátriumjodidot, és az elegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A cím szerinti vegyületet víz hozzáadásával csáptuk ki, a kristályokat leszűrtük, és vákuumban szárítottuk. Olvadáspont 153—156 °C (bomlással). A terméket feloldottuk aceton és 96%-os etanol elegyében, majd az aceton vákuumban történt eltávolítása után a termék kikristályosodott. Ennek az eljárásnak a megismétlésével a termék olvadáspontja 169—170 °C (bomlással) értékre emelkedett. Kitermelés: 80%. [a]f)n: + 197°, (c = l, CHC13). 19. előállítás Klór-metil-l,l-dioxo-6a-klór-penicillanát A 15. előállítás szerint jártunk el, de kälium-6ßbróm-penicillanát helyett kálium-l,l-dioxo-6a-klórpenicillanátot használtunk. A cím szerinti terméket éter és diizopropiléter elegyéből történő átkristályosítással kaptuk meg színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 111—113 °C; [a]f,°: + 210° (c=l,CHCl3). Kitermelés: 76%. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
