182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és azok gyógvászatilag elfogadható és nem mérgező savakkal alkotott sói előállítására. A találmány szerinti 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-alkil-penicillanát vegyületek értékes antibiotikumok a humán- és az állatgyógyászati gyakorlatban. Az (I) általános képletben R, 5—10 szénatomos, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azacikloalkilvagy azabicikloalkil-esoportot jelent, R.z hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A 1,1- dioxo-penieillanoil-oxi-, klavulanoil-oxi-, 1,1-dioxo- 6ß-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicillanoil-oxi-, vagy ttß-halogen-penicillanoil-o.xi- csoportot jelent, ahol a halogén klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Különösen fontosak azok a vegyületek, amelyek képletében Rt jelentése hexahidro-lH-azepin-l-il, hexahidro-l(2H)-azocin-l-il, oktahidro-lH-azonin-l-il, 2- metil-hexahidro-lH-azepin-l-il, 3-metil-hexahidrolH-azepin-l-il, 4-metil-hexahidro-lH-azepin-l-il, cisz-3- azabieiklo[3,3,0]-oktil-3 vagy cisz-8-azabiciklo [4,3,0]-nonil-8, és Rz jelentése hidrogénatom, metil-, etil-csoport. Az R, csoportban, valamint az észter oldalláncban lehetséges egy vagy több királis központ azt eredményezi, hogy az I általános képletü vegvületeknek több diasztereomer formája létezhet. A találmány magába foglalja az I általános képletű vegyületek összes lehetséges diasztereomer formájának, illetve azok keverékeinek az előállítását. Mint már említettük, a találmány tárgyát képezi az I általános képletű észtereknek gyógvászatilag elfogadható és nem mérgező savakkal alkotott sóinak előállítása is, és az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbiakban felsorolunk néhány alkalmas savat: hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, foszforsav, kénsav, salétromsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, citromsav, borkősav, pamoensav és p-(dipropil-szulfamil)-benzoesav (probenecid). A találmány tárgyát képezik a savas jellegű antibiotikumokkal alkotott sók is. Néha előnyös a jól oldódó sók felhasználása, néha pedig éppen a rosszabbul oldódó sók a megfelelők, például ha időben elnyújtott hatást akarunk elérni. Különösen a probenciddel alkotott sókkal lehet időben elnyújtott hatást elérni, amely blokkolja a ß-laktäm-vegyületek vizelettel való kiválasztódását. Jól ismert tény, hogy bizonyos 6-amidino-pemcillánsavak értékes antibiotikumok, és különösen jó hatással rendelkeznek sok Gram-negatív baktériummal szemben. Mindazonáltal orális adagolás esetén hatástalanul megkötődnek, ezért ezeket elsősorban parenterális úton adagolják. Orális adagolásra a vegyületek - nek könnyen hidrolizálható észtereit használják, például az acil-oxi-alkil-észtereket, melyek a szabad savakkal ellentétben gyorsan felszívódnak a gyomor- és bélrendszerben. Ilyen észterek lehetnek az alkanoiloxi-alkil-észterek, valamint a 6-amidino-penieillánsavak aldehid-hidrátokkal alkotott bisz-észterei.Utób3 bi vegyületek ismertetése a 27 16 172 számú német közrebocsátási iratban található. Amidíno-penieillánsav-származékokat ismertetnek a 3 957 764 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az amidino-penicillánsav és penicillin bisz-észtereit mint antibiotikumokat a 3 869 449 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 2 221 912 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetik. Két penicillin oldalláncot tartalmazó bisz-észtereket ismertetnek az 1 303 491 nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Bakteriális fertőzések klinikai kezelésében komoly problémát okoz az, hogy egyre gyakoribbak a ß-laktamázt termelő baktériumok. Ezek az enzimek a legtöbb ß-laktam antibiotikumot inaktiválják, és elismert tény, hogy mind a Gram-pozitív mind a Gram-negatív baktériumoknál a ß-laktamazok jelentősen hozzájárulnak a baktériumoknak a ß-laktam antibiotikumokkal szembeni ellenállóképességéhez. A II általános képletnek megfelelő ß-laktamaz-inhibitorokat ismertetnek a 8 917 sz., valamint a 2 927 sz. európai közzétételi iratban. Az előbbi leírásban szereplő ß-laktamäz-inhibitorok képletében R3 és R4 hidrogénatomot, míg az utóbbi leírásban R3 hidrogénatomot, R4 pedig aminocsoportot jelent. A III általános képletnek — ahol R5 halogénatomot jelent — megfelelő ß-laktamäz-inhibitorokat ismertetnek a 3 019 244 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban. Számos természetben előforduló ß-laktamäz-inhibitor ismeretes, például a klavulánsav és az olivánsavak. Űjabban számos félszintetikus ß-laktam-vegyületről derült ki, hogy hasonló biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyenek például az 1,1-dioxo-penicillánsav, az l,l-dioxo-6a-klór-penieillánsav, számos klavulánsav-származék, a ßß-halogen-penicillansavak, például 63-bróm-penicillánsav, meticillin-szulfon és kinacillin-szulfon. Ezek a vegyületek — kevés kivétellel — a legtöbb Gram-negatív és Gram-pozitív organizmussal szemben csak gyenge antibakteriális hatással rendelkeznek, ellenben erőteljesen gátló hatásúak igen sok ß-laktamäzzal szemben. Ha a vegyületeket bizonyos penicillinekkel vagy cefalosporinokkal kombináljuk, akkor azok szinergetíkus hatással viseltetnek számos ß-laktamäzt termelő baktériummal szemben, mert megakadályozzák a penicillinek és a cefalosporinok inaktiválódását. Mint már említettük, a találmány elsődleges célja az, hogy a bél- és emésztőrendszerben felszívódó és in vivo erős antibakteriális hatású új vegyületeket biztosítson. A ß-laktamäzt termelő baktériumokkal szembeni előnyös hatást azáltal sikerült elérni, hogy a vegyületek egyazon molekulán belül tartalmazzák az erősen antibakteriális hatású 6-amidino-penicillánsav oldalláncot, és a hatásos ß-laktamäz-inhibitor oldalláncot. Az új vegyületek ezen tulajdonságának hasznosításához azonban két előfeltétel szükséges. Egyrészt alkalmasaknak kell lenniük a gyomor- és bélrendszerből történő felszívódásra, másrészt a felszívó-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
