182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 dás alatt vagy azt követően hidrolizálódniuk kell, melynek során felszabadul az amidino-penicillánsav és a ß-laktamaz-inhibitor. Kiderült, hogy mind a két előfeltétel teljesül, és ezért e vegyületek az amidinopenicillánsa vaknak és a ß-laktamäz-inhibitoroknak értékes prekurzorai. Embereken, valamint állatokon végzett kísérletek kimutatták, hogy az új vegyületek gyorsan felszívódnak a gyomor- és bélrendszerben. A felszívódás folyamán vagy azt követően a vegyületek a két szóban forgó komponens (6-amidino-penicillánsav és ß-laktamáz-inhibitor) ekvimoláris mennyiségeinek felszabadulása közben hidrolizálódnak, ezáltal a két komponens egyidőben és egyforma mennyiségben van jelen a vérben és a szövetekben. így a 6-amidino-penicillánsavak a leghatásosabb védelmet élvezik a ß-laktamäzok okozta inaktiválódás ellen. A találmány szerinti vegyületek hatásos felszívódásának és in vivo hidrolízisének tanulmányozására egy kísérletet végeztünk el. Ennek során önkénteseknek orális úton adagoltuk az egyik új vegyületet, nevezetesen az l,l-dioxo-penieillanoil-oxi-metiI-6-[(hexahid-5 ro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát — melyet az elkövetkezőkben VD—1825-nek fogunk nevezni — hidrokloridját. összehasonlítás céljából az önkéntesek ugyanazon 5 csoportjának mecillinám (a mecillinám a 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillánsav általános neve), pivmecillinám-hidroklorid és kálium-1,1- dioxopenicillanát orálisan aktív pivaloil-oxi-metilésztereit adtuk be ekvimoláris mennyiségben. 10 A kísérlet eredményeit az I. és II. táblázatban foglaltuk össze. I. táblázat 15 A mecillinám testnedvekbeli koncentrációja és a vizelettel kiválasztott hányada koplaló önkénteseknél az alábbi orális dózisok beadását követően : A) 100 mg pivmecillinám-hidroklorid tabletták formájában, B) 128 mg VD—1825-hidroklorid (megfelel 100 mg pivmecillinám-hidrokloridnak) vizes oldatban 6 20 I. táblázat Kísérleti Testnedvekbeli koncentráció (mikrogramm/mJ) személy Vizelettel történő kiválasztás (a dózis %-a) Adagolás után eltelt idő (óra) 0,25 0,5 1 2 4 0—6 0—24 Adagolás után eltelt idő (óra) A B A B A B A B A B A B A B GK 0,06 0,66 0,53 1,2 U 1,3 0,61 0,46 0,09 0,07 49 54 50 55 MK 0,06 0,34 0,30 U 1,5 1,3 0,70 0,46 0,13 0,06 41 42 41 43 FJ 0,06 L1 0,60 1,4 1,6 U 0,66 0,31 0,10 0,06 37 42 38 43 MM 0,14 0,43 0,68 1,3 2,0 1,3 0,98 0,38 0,13 0,06 — 36 — 38 LA 0,34 0,60 0,82 1,9 1,6 1,6 0,59 0,61 0,13 0,16 47 42 48 44 Átlag (0,10 0,63 0,59 1,4 1,6 1,3 0,71 0,44 0,12 0,07 43 43 44 45 II. táblázat II. táblázat 1,1-Dioxo-penicillánsav vizelettel történő kiválasztása 6 óra alatt, koplaló önkénteseknél, az alábbi orális dózisok beadását követően : A) 60 mg kálium-l.l-dioxo-penicillanát (megfelel 52 mg 1,1-dioxo-penicillánsavnak) vizes oldatban, B) 128 mg VD—1825-hidroklorid (megfelel 49 mg 1,1-dioxo-penicillánsavnak) vizes oldatban. Kísérleti Vizelettel történő kiválasztás 50 személy (a dózis %-a) A B GK 2,4 78 55 MK 3,2 86 FJ 7,7 70 MM 5,2 79 LA 2,9 83 60 Átlag 4,3 77 4
