182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 verés és jéghűtés közben 1,15 g 2-{2-formamido-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) adunk, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. Az aktivált savat tartalmazó oldatot egy részletben 1,79 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid és 5,0 g trimetilszilil-acetamid 40 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os oldatához adjuk, és az elegyet 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 60 ml vizet és 200 ml etilacetátot adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, egymás után 60 ml 10%-os vizes sósavoldattal, 60 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 1,30 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk; op.: 210—212 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3240, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1550, 1520 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,65 (2H, széles s), 3,90 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,95 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 6,68 (1H, t, J = 4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8 Hz) PPm. 55 3. lépés: 1,25 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-henzilészter (szín-izomer) 40 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,65 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, 3,5 órán át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 80 ml vizet adunk, az elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lugosítjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml etilacetáttal mossuk, majd 100 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2X80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,60 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsavat (szín-izomer) kapunk ; op. : 176—183 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cin-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,63 (2H, d, J = 4 Hz), 3,93 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz); 5,90 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 6,53 (1H, t, J = 4 Hz), 7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz), 12,63 (1H, s) ppm. 56 4. lépés: 95 mg 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 4 ml metanollal készített szuszpenziójához 110 mg tömény, vizes sósavoldatot adunk, és a kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, és az így kapott vizes oldatot egymás után 10 ml etilacetáttal és 15 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes oldatból a szerves oldószer nyomait nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 83 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk; op.: 180—190 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v,nax = 3300, 1770, 1710, 1660, 1630 cm"1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,64 (2H, széles s), 3,95 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, t, J = 4 Hz), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 5. lépés: 10,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 11 g tömény vizes sósavoldat 350 ml metanollal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjiik, és a maradékhoz etilacetátot adunk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékre lugosítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk. A vizes oldatból nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük a szerves oldószer nyomait, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 4,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 8,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; op. : >290 °C. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622 cm'1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,60 (2H, széles s), 3,84 (3H, s), 5,12 (1H, dd, J = 5 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,52 (1H, széles t), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, széles s), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 6. lépés : 2,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer) 100 ml vízzel készített oldatához jéghűtés közben 1,04 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 29
