182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 fagyasztva szárítjuk. 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol) : vmax = 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 cm'1. NMR-spektrum vonalai (D20) : 8 = 3,60 (2H, széles q), 4,00 (3H, s), 5,22 (1H, d), 5,88 (1H, d), 6,35 (1H, q), 7,03 (1H, s) ppm. 7. lépés: A 6. lépésben kapott terméket 20 ml N,N-dimetilformamidban (vízmentes oldószer) oldjuk, és az oldatba —40 °C-on, 5 perc alatt 1,33 g jódmetil-n-hexanoát 5 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 45 percig jéghűtés közben keverjük. A kapott oldatot 60 ml etilacetát és 125 ml víz keverékébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. Az etilacetátot lepároljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. 750 mg 7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav-n-hexanoil-oxi-metilésztert (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3170, 1780, 1750 (váll), 1670, 1630, 1530 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): S = 0,68—1,84 (9H, m), 2,20—2,48 (2H, t), 3,20—3,80 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,04 (1H, d), 5,60—6,20 (3H, m), 6,62 (1H, q), 6,80 (1H, s), 7,72 (1H, d) ppm. 8. lépés: 1,1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szín-izomer) 10 ml etanol és 15 ml víz elegyével készített szuszpenziójába 5—7 °C-on, 10 perc alatt 6 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 10 percig keverjük. A kapott oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 7,5 értékig semlegesítjük, etilacetáttal mossuk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. 0,32 g 7-[2-(2-formamido-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 0,035 g 7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav (szín-izomer) elegyét kapjuk. 9. lépés: 1,04 g nátrium-hidrogénkarbonát 30 ml vízzel készített oldatához 35—40 °C-on, részletekben 5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-eef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) adunk, és az 57 elegyet 30 percig 50—53 °C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 0,3 g aktív szénnel derítjük, ismét szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 4,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3300— 3100, 1760, 1670, 1595, 1530 cm"1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,50 (2H, széles s), 3,83 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,13 (1H, széles s), 6,73 (1H, s), 7,3 (2H, széles s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 58 10. lépés: 0,111 g kalciumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatához 1,15 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) adunk, és az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-kalciumsót (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 cm“1. NMR-spektrum vonalai (D20): 8 = 3,51 (1H, d, J = 5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 3 Hz), 3,97 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 5 és 3 Hz), 6,95 (1H, s) ppm. 11. lépés: 0,088 g magnéziumhidroxid 100 ml vízzel készített szuszpenziójához 1,15 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) adunk, és az elegyet 30 percig 70 °C-on keverjük. A kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1,1 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavmagnéziumsót kapunk szin-izomer formájában. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 1460 cm“1. NMR-spektrum vonalai (D20) : 8 = 3,55 (1H, d, J = 5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 3 Hz), 3,96 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 5 és 3 Hz), 7,98 (1H, s) ppm. 12. lépés: 0,523 g arginin 50 ml vízzel készített oldatához 1,15 g 7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) adunk, és az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30
