182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 559 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 8 = 6,72 (1H, s), 5,91 (2H, széles s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (3H, s) 1,38 (3H, t, J = 7 Hz) ppm. 5 33 4. lépés: 2,2 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecet- 10 sav-etilészter (szin-izomer) 12 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 10 ml etanolt adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes sósavaoldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, és az 15 etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékként kapott vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,8 értékre savanyítjuk, és jéghűtés közben keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, és etanolból átkristályo- 20 sítjuk. Színtelen, tűkristályos anyagként 1,1 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szinizomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3150, 1670, 1610, 1585 cm-1. 25 NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 7,20 (2H, széles s), 6,85 (1H, s), 3,83 (3H, s) ppm. C) példa 30 1. lépés: 48,9 g 2-etoxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer) 49 ml ecetsavval készített oldatához szoba- 35 hőmérsékleten, keverés közben, egyetlen részletben 35,2 g szulfurilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 200 ml vízhez adjuk, majd az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátri- 40 umklorid-oldattal mossuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga, olajos anyagként 53,8 g 2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav- 45 etilésztert (szin-izomer) kapunk. 2. lépés: 5( 38,7 g 2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 13,2 g tiokarbamid, 14,3 g nátriumacetát, 95 ml metanol és 95 ml víz elegyét 40 percig 48 °C- on keverjük. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,5 értékig semlegesítjük. A 5í kivált csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. 14,7 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-ecetsavetilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 130—131 °C. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v,„ax = 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm"1. 6< 3. lépés: 45,9 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 30 ml etanol elegyéhez 5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatból csökkentett nyomáson lepároljuk az etanolt. A maradékot 60 ml vízben oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az oldatból kisózással kicsapjuk a terméket. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 2,9 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol) : vmax = 3625, 3225 (váll), 3100, 1650, 1615 cm"1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dg) : 8 = 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, széles s) ppm. 4. lépés: 100 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 85,5 g hangyasav és 190,1 g ecetsavanhidrid elegyét az F. példa 5. lépésében leírt módon kezeljük. 99,1 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol) : vmax = 3200, 3140, 3050, 1700 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 1,18 (3H, t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (1H, széles s) ppm. D) példa 1. lépés: 15 g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer) és 19,8 g káliumkarbonát 75 ml acetonnal készített szuszpenziójába keverés közben 16,2 g propiljodidot csepegtetünk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk, és a vizes oldatot kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos termékként 15,4 g 3-oxo-2-propoxiimino-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. 2. lépés: 15,4 g 3-oxo-2-propoxiimino-vajsav-etilészter (szinizomer) és 10,6 g szulfurilklorid 15,4 ml ecetsavval készített oldatát 10 percig 35—40 °C-on, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml I jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet kloroformmal 34 18
