182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 2. lépés: 14,36 g 2-metoxiimino-3-terc-butoxikarbonilhidrazono-vajsav-etilészter (szín- és anti-izomerek elegye) 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 15,9 ml kéndikloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcíóelegyhez 300 ml jeges vizet adunk, majd a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 19:1 arányú benzol : n-hexán elegyet használunk. Az első frakciókból 1,8 g 2-metoxiimino-2- (l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) különítünk el; op.: 77—79 °C. Infravörös spektrum sávjai: max(Nujol) = 1720, 1595 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8 = 8,92 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = = 7 Hz) ppm. A további frakciókból olajos termékként 0,7 g 2- metoxiimino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) különítünk el. Infravörös spektrum sávjai (film): max = 1730, 1590 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8 = 9,38 (1H, s), 4.47 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz) ppm. 31 3. lépés: 1,2 g 2-metoxiimino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsavetilészter (szin-izomer) 10 ml metanollal készített oldatához 6,7 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegvből lepároljuk a metanolt, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet éterrel mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, végül etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként 0,7 g 2-metoxiimino-2- (l,2,3-tiadiazol-4-il)-eeetsavat (szin-izomer) kapunk prizmás kristályok formájában ; op. : 110—113 °C. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): max = 2750— 2150, 1730, 1595 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-rl*): 8 = 9,47 (1H, »), 4,01 (3H, s) ppm. B példa 1. lépés: 152 g 2-hidroxiimino-aceteeetsav-etilészter (szín- és anti-izomerek elegye) 500 ml acetonnal készített oldatához 160 g porított káliumkarbonátot adunk. A reakcióelegybe keverés közben, 45—50 °C-on, 1 óra alatt 130 g dimetilszulfátot csepegtetünk, majd az elegyet további 2 órán át keverjük. A kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kiszűrt oldhatatlan anyagot 500 ml vízben oldjuk, és a kapott oldatot a maradékhoz adjuk. A kapott elegyet 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olaj formájában 145,3 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilésztert (szin- és anti-izomerek elegye) kapunk; fp. : 55—64 °C/0,5 Hgmm. Infravörös spektrum sávjai (film): TOax = 1745, 1695, 1600 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 8 = 4,33 (4H, q, J = 8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,33 (6H, t, J = 8 Hz) ppm. 2. lépés 500 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilészter 500 ml ecetsavval készített oldatába keverés és jéghűtés közben, 20 perc alatt 235 ml szulfurilkloridot csepegtetünk. A kiindulási anyagot szin-izomer formájában használjuk fel. A reakcióelegyet éjszakán át vízhűtés közben keverjük. A reakcióelegybe 2 órán keresztül nitrogéngázt vezetünk, majd az elegyet 2,5 liter vízbe öntjük. Az elegyet 500 ml metilénkloriddal és 2x200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és 800 ml víz és nátrium-hidrogénkarbonát beadagolásával pH = 6,5 értékig semlegesítjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 559 g 2-metoxiimino-4-klóracetecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): vmax = 1735, 1705 cm-1. 32 3. lépés: 18,4 g tiokarbamid és 19,8 g nátriumacetát 250 ml metanol és 250 nd víz elegyével készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, 3 perc alatt 50 g 2-metoxiimino-4-klór-acetecetsav-etilésztert (szin-izomer) adunk. A reakcióelegyet 35 percig 40—45 °C-on keverjük, majd jéggel hűtjük, és telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,3 értékig semlegesítjük. Az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és egymás után 200 nd vízzel és 100 ml diizopropiléterrel mossuk. A terméket szárítjuk. Színtelen kristályok formájában 37,8 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 161—162 °C. . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
