182636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-indazol származékok előállítására
182036 1. táblázat 5 Vizsgált vegyület Légcsőben mért nyomás %-os Hatás változás időtartama Arány1 1. példa vegyiilete 100% 12 perc 4,44 2. példa vegyülete 100%, 12 perc 4,44 3. példa vegyülete 30% 5 perc 0,56 Noradrenalin2 90%, 3 perc 1,00 1 Az arány egy viszonyszám, melyet úgy kapunk, hogy a maximális %-os változás és a hatásidő szorzatát osztjuk a noradrenalinra számított szorzat értékével. 2 1 ug/kg dózisban adva 1. példa 22 g 5-formil-3-fenil-indazol, 8 g hidroxil-amin-hidroklorid és 12,5 g nátrium-formiát keverékét adjuk 150 ml hangyasavhoz és 2 órán át visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forraljuk, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 16,5 g 5-ciano-3-fenil-indazolt nyerünk (op.: 150—151 °C). 4,2 g 5-ciano-3-fenil-indazolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk, 0,8 g 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá és az el egyet 10 percen át keverjük. Az elegyhez cseppenként adjuk 7 ml 1,3-dibróm-propán és 10 ml dimetil-formamid elegyét, jeges hűtés közben. Az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 3,5 g l-(3'-bróm-propil)-5-ciano-3-fenil-indazolt kapunk (olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 100—102 °C). 3 g l-(3'-bróm-propil)-5-ciano-3-fenil-indazolt 120 °C-on olajfürdőn hevítünk. Az anyag először megolvad, majd kristályosodik. A kristályosodott terméket 10 percen át melegítjük, majd a kristályokat kinyerjük és benzollal mossuk, 2,4 g 2,3-dihidro-7-ciano-9-feniI-lH-pirazolo[l,2-a]-indazólium-bromidot kapunk. Vízből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja 234 °C (bomlással). Elemzési eredmények a C17H14N3Br képletre Számított: C% = 60,02, H% = 4,15, N% = 12,35 Talált: C% = 59,69, H% = 4,06, N% = 12,28 2. példa 2 g 2,3-dihidro-7-ciano-9-fenil-lH-pirazolo[l,2-a]--indazólium-bromidot (melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) 20 ml 6 N sósavban oldunk, és az oldatot 6 órán át visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kapott kristályokat leszűrjük, 1,7 g 2,3-dihidro-7-karboxi-9-fenil-lH-pirazolo-[l,2-a]--indazólium-bromid és -klorid keverékét kapjuk. A keveréket bromid-típusú IRA—401 ioncserélő gyantával tisztítjuk, 1,3 g 2,3-dihidro-7-karboxi-9- -fenil-lH-pirazolo-[l,2-a]-indazólium-brómidot kapunk. Vizes metanolból való átkristályosítás után a nyert termék olvadáspontja >- 300 °C. Elemzési eredmények a C17H15N202Br képletre : Számított : C% = 56,84, H% = 4,21, N% = 7,80 Talált: C% = 56,73, H% = 4,19, N% = 7,74 3. példa 3,8 g 2,3-dihidro-7-karboxi-9-fenil-lH-pirazolo-[l,2-a]-indazólium-bromidot (amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) 50 ml etanol—sósavelegyben oldunk, és az oldatot egy órán át visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forraljuk, majd bepároljuk, 4 g 2,3-dihidro-7-etoxi-karbonil-9-fenil-lH-pirazolo[l,2-a]indazólium-bromid és -klorid keverékét kapjuk. A terméket bromid-típusú IRA—401 ioncserélő gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, 3,2 g 2,3-dihidro-7-etoxikarbonil-9-fenil-lH-pirazolo[l,2-a]indazólium-bromidot kapunk. A vízből átkristályosított termék olvadáspontja 212—214 °C (bomlással). Elemzési eredmények a C19H19N202Br. 1/2 H20 képletre : Számított : C% = 57,59, H% = 5,09, N% = 7,07 Talált : C°„ = 57,34, H% = 5,01, N% = 6,86 6 4. példa 2 g 2,3-dihidro-7-karboxí-9-fenil-lH-pirazolo[l,2-a]indazólium-klorid és 30 ml tionil-klorid keverékét 30 percen át keverés közben 50 °C-on melegítjük, a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml kloroform és 15 ml izobutanol elegyében szuszpendáljuk és egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos maradékot kapunk, melyet etil-éterben szuszpendálunk. A szuszpenziót szűrjük, 2,1 g porszerű 2,3-dihidro-7-izobutiloxikarbonil-9- -fenil-1 H-pirazolo [ 1,2-a jindazólium-kloridot kapunk, olvadáspontja 130—132 °C. Tömegspektrometriás abszorpciós csúcsok: 84, 86, 251, 307, 370 (m/e) (főcsúcsok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
