182636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-indazol származékok előállítására
182636 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új pirazoloindazol-származékok előállítására. Az (I) általános képletben Rj jelentése nitrilcsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy egy (VI) általános képletű csoport, az utóbbi képletben Il2 és Rj két rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy egyikük hidrogénatomot, másikuk (rövidszénláncú )-alkil-fenil-csoportot jelent. vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinogyűrűt alkot és X“ halogéniont jelent. A fenti (I) általános képletben Rt jelentésére megadott rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport 2—5 szénatomos csoportot, így metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, n-propoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonilvagv izobutoxi-karbonil-csoportot jelent. Az R., és R3 jelentésére megadott 1—4 szénatomos alkil-csoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelenthet. Az X“ halogén jelentésére példa a fluorid-, klorid-, bromidvagy jodidion. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő. Valamilyen (II) általános képletű vegyületet — a képletben X' halogénatomot jelent —- melegítéssel ciklizálva a (III) általános képletű vegyületet — a képletben X- jelentése a fenti — nyerjük. A (III) általános képletű vegyületet hidrolizálva a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X“ jelentése a fenti — kapjuk. A (IV7) általános képletű vegyületet ezután a) egy rövidszénláncú alkohollal vagy b) egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagál tatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk 1,3-dihalogén-propánt 5-ciano-3-fenil-indazollal reagáltatva nátrium-hidrid jelenlétében. Az 5- -ciano-3-fenil-indazol 5-formil-3-fenil-indazolból származik. A gyűrűzárási reakció a (II) általános képletű vegyületek puszta melegítésére végbemegy, oldószer jelenlétében vagy távollétében. A melegítést általában 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A ciklizációs reakcióban alkalmazható oldószerek a következők: aceton, benzol, toluol, xilol és az ezekhez hasonló oldószerek. Az oldószer alkalmazása a reakciót könnyen kézbentarthatóvá teszi, és a reakció befejezése után a terméket egyszerűen szűréssel el lehet különíteni. A (III) általános képletű vegyületek hidrolízise a vegyületek melegítésének hatására játszódik le vizes oldószerben, sav jelenlétében. A melegítés rendszerint 80—120 °C-on történik. A reakció katalizálására alkalmas például a sósav, a kénsav vagy a hidrogénbromid. A (IV) általános képletű vegyületek észterezése egy rövidszénláncú alkanollal való melegítéssel megy végbe, savkatalizátor, például sósav vagy kénsav jelenlétében. A melegítést általában 30 °C és 120 °C 3 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az észterezés végbemegy úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyidet savhalogenidjéből és egy rövidszénláncú alkoholból álló elegyet szobahőmérsékleten állni hagyunk. A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekkel úgy reagáltatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyidet valamely reaktív származékával kondenzálunk, általában —10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 0,5—4 órán keresztül. A reakció során alkalmazható oldószerek például a benzol, toluol, tetrahidrofurán,- dietil-éter, díoxán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid, acetonitril, aceton, szén-tetraklorid, etil-acetát és ezekhez hasonló oldószerek. A kondenzációs reakció meggyorsítására alkalmazhatók például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek szervetlen bázisai, például hidroxidjai, acetátjai és karbonátjai, így például a kálium-acetát, nátrium-acetát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-acetát és kalcium-karbonát, valamint tercier amin típusú szerves bázisok, például a piridin, trietil-amin, dimetil-anilin és pikolin. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt savhalogenideket, például savkloridot, savanhidridet vagy vegyes savanhidridet kell érteni. Ezenkívül egy (IV) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben is lehet reagáltatni valamely (V) általános képletű vegyülettel, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 1—5 órán keresztül, amidkötés kialakítását gyorsító vegyület, így egy imid-vegvület, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolinoetil-karbodiiinid vagy N,N’-dietil-karbodiimid jelenlétében, vagy egy imin-vegyiilet, például N-ciklohexil-difenil-ketén-imin vagy N-ciklohexil-pentametilén-ketén-imin jelenlétében. A reakcióban alkalmazható közömbös oldószerek például a benzol, toluol, tetrahidrofurán, kloroform, dioxán, acetonitril, dimetilformamid és az ehhez hasonló oldószerek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bronchodilatációs hatással (bronchus-tágító hatással) rendelkeznek, és így gyógyszerhatóanyagként használhatók. A biológiai hatás vizsgálatát Himori és munkatársai (Br. J. Pharmac., 56, 293—299 (1976)] módszere szerint végeztük. Karmantyúval ellátott csövet illesztettünk egy kutya légcsövébe és a karmantyúra kifejtett nyomás változását mértük a karmantyúhoz csatlakoztatott nyomás-transzduktor segítségével, ezáltal meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek a trachealis izmok elernyedésére kifejtett hatását. Az 1. táblázatban feltüntetett vizsgált vegyületeket és a kontroll vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldottuk, és intravénásán adtuk 1 mg/kg dózisban. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.’ 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
