182631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiepino-imidazol származékok előállítására
182631 Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű új tiepino-iinidazol-származékok és gyógyászat ilag alkalmas savaddíciós sóik — különösen ásványi savakkal képezett addíciós sóik — előállítására (mely képletben X jelentése hidrogénatom vágj’ 1—4 szénatomos egj'enesláncú alkilosoport ; V jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilesoport és Z jelentése tienilesoport vágj’ valamely (Z) általános képletű csoport, ahol R1. R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metilesoport, tluoratom, hidroxil-, metoxi- vágj’ metil-tio-csoport vagy két szomszédos R1, R2 vágj' R3 csoport együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez vágj’ R1, R2 és R3 közül az egjik monovagy di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent). A leírásban használt ,, 1— 4 szénatomos alkilesoport” kifejezésen egyenesláncú alkiksoportok értendők (metil-, etil-, n-propil- és n-butíl-esoport). Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az X helyén hidrogénatomot és/vagy Y helyén kénatomot és/vagj’ Z heljén fenik, p-(fluor- vagv -metoxi)-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenik, 3,4-metiléndioxifenil- vagy 2-tienil-csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnj’ös képviselője a 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8- tetrametil-lH-tiepino[4,5-djimidazol és a 2-(p-íluorfenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d]imidazol. Találmányunk az (I) általános képletű új vegyületek és az azokat tartalmazó gj’ógjászati készítménjek előállítására vonatkozik. A gj'ógvászatilag alkalmas ásványi savakkal képezett addíciós sók pl. hidrokloridok, hidro-bromidok, szulfátok vágj- foszfátok lehetnek. A találmánjunk tárgj’át képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegj’iileteket és gj'ógvászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy X helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegj’ületek előMítása esetén, valamely (11) általános képletű diketont (mely képletben Y jelentése a fent megadott) ammónium-ionokat tartalmazó poláros oldószer jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben Z a fenti jelentésű) ; X helj’én 1—t szénatomos alkilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegj’ületek előállítása esetén, egy X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegjiiletet alkilezünk; kívánt esetben égj’ Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, Y helyén szulfinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletté oxidálunk; kívánt esetben egy kapott (í) általános képletű vegj’ülctet savaddíciós sóvá alakítunk. Ammónium-ion-forrásként célszerűen ammónium-3 sókat (előnj’ösen karbonsavak., ammónium-sóit, pl. ammónium-acetátot) alkalmazhatunk. Poláros oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használhatunk. A (II) általános képletű diketon és a (III) általános képletű aldehid reakcióját célszerűen melegítés közben — előnyösen 50— 120 °C-on, különösen előnj’ösen 90—100 °C-on — végezhetjük el. A hőmérséklet-tartomány felső határa a reak űóelegy forráspontja. A (II) általános képletű diketon helj’ett kiindulási anyagként a megfelelő a-ketolt is felhasználhatjuk. Ez esetben a reakciót oxidálószer (pl. réz(II)- vágj’ ólom(IV)acetát) jelenlétében kell elvégeznünk. Az N-heljettesítetlen (I) általános képletű vegj’ületek ídkilezését oly módon végezhetjük el, hogj’ a nitrogénatomon helyettesítetlen (I) általános képletű vegyük 4et alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) reagáltatjuk vízmentes oldószerben (pl. dimetil-formamidtan), majd a kapott vegjdiletet alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) reagáltatjuk. Az Y helj’én kénatomot tartalmazó (I) általános képh tű vegj’ületeknek a megfelelő szulfoxiddá történő átalakítását oxidálószerekkel (pl. nátrium-perjodáttal) oldószerben (pl. vizes metanolban) célszerűen alacsonj’abb hőmérsékleten (pl. mintegj' 0—5 °C-on) végezhet ji k el. Az (I) általános képletű vegj’iileteket és gj’ógj’ászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gj’ógyászatban vérlemer.kék aggregáeiójának gátlására és antihiperglikémás hatásuk révén alkalmazhatjuk. Ezért e vegjiileteket trombózis megelőzésére és diabetes kezelésére szolgáló gj'ógj’ászati készítmények előállítására használjuk. Az (í) általános képletű vegj'iileteket és savaddíciós sóika^ a gj'ógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parent orális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerv \s iners hordozóanj'agokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanjagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnezium-sztearátot, talkumot, növénj’i olajokat, polialkilénglikolokat vagy vazelint stb. alkalmazhatunk. A gj'ógj’ászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy foh’ékonj' (pl. oldat .szuszpenzió vágj- emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítménjek adott esetben sterilezhetők, ill. segéd invagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- ’"agy elmilgeálószereket, az ozmózisnvomás változását előidéző sókat vágj' puffereket stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa f Anditeknél orális adagolás esetén előnyösen kb. 0,5—30 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett kb. 0,05—-10 mg/kg. Az aggregációgátló hatást Born aggregométeres módszerével [Nature 194, 927 (1962)] és Miehal és Born módszerével [Nature 231, 220 (1971)] határozzuk meg. Kísérleti paraméterként a maximális aggrcgáoiós sebességet tekintjük és a hatásos koncentrációt (KC5(I1 a dózis-hatás görbéből határozzuk meg. fitiátt-al kezelt vénás vérből centrifugálással lemezkékben dús emberi plazmát készítünk. A kísérleteket 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
