182631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiepino-imidazol származékok előállítására
182631 a teszt-vegyületeknek 0,9%-on nátrium-klorid-oldattal képezett szuszpenziójával végezzük el. 0,18 ml citrát-plazmát a teszt-vegyület szuszpenziójának 10 ul-es mennyiségével elegyítünk és 10 percen át 37 °C-on inkubálunk, majd az aggregációt 10 pl kollagénfibrilla-szuszpenzió hozzáadásával váltjuk ki. A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció 5 Teszt-vegyület EC* 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrarnetil- lH-tiepino [4,5-d ]imidazol-hidroklorid 0,8 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d] imidazol-hidroklorid 1,2 2-(p-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro- 4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol- hidroklorid 4,2 2-(2-tienil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazolhidroklorid 19,7 2-(p-fluor-fenil )-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazolhidroklorid 4,7 A fenti teszt során azt találtuk, hogy a (II) általános képletű kiindulási ketonok és a megfelelő oc-ketolok [így pl. a J. Org. Chem. 31, (1966) 3954 irodalmi helyen leírt 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-dion és 5-hidroxi-2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetranietil-tiepinon] — az (I) általános képletű vegyületekkel ellentétben — vérlemezkeaggregációgátló hatást egyáltalán nem fejtenek ki. Az antihiperglikémás hatást a következőképpen igazoljuk: 24 órán át éheztetett patkányok gumiarabicumot (12 kontroli-állat) vagy 0,3 millimól/kg p. o. tesztvegyületet (6 kísérleti állat) kapnak és 100 perc múlva 1,6 g glükóz 10 ml 5%-os gumiarabicummal képezett szuszpenzióját (pro testsúly kg). A glükóz-adagolás után 20 perccel az állatokat leöljük. A heparinizált keverékvérből plazmát nyerünk. A plazma glükózkoncentrációját a hexokináz-módszerrel határozzuk meg. A glükóz-koncentrációnak a kontroll százalékában kifejezett középértékeit a II. táblázat tartalmazza. 6 II. táblázat Plazma-glükóz-koncentráció Teszt-vegyület Glükózkoncentráció (%) 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d jimidazol 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil- lH-tiepino [4,5-d ]imidazol-hidro-74 klorid 67 2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8- -tetramet il-1 H-tiepino [4,5-d jimidazolhidroklorid 77 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 16 g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-diont és 8 g benzaldehidet 200 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd keverés közben Ç0 g vízmentes ammónium-acetátot adunk hozzá, és 90 °C-ra melegítjük. A reakeióelegyet lehűtjük, keverés közben jeges vízbe öntjük, az oldatot tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist jeges vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradék fölé petrolétert rétegezőnk és üvegbottal eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, a csapadékot toluolból átkristályosítjuk. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 16 g. ■500 mg fenti bázist 50 ml éterben oldunk és keverés közben a csapadékkiválás befejeződéséig éteres sósavat csepegtetünk hozzá. A csapadékot szűrjük, éterrel és etanollal mossuk, szűrjük és szárítjuk. 600 mg hidrokloridot kapunk, op. : 300 °C. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8- tetrametil-lH-tiepino-[4,5-d jimidazolt állítunk elő. Op.: 179—180 °C. A hidroklorid 270 °C-on bomlás közben olvad. 3. példa 4 g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-diont, 2,72 g ánizsaldehidet és 15 g vízmentes ammónium-acetátot 50 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. A reakeióelegyet 4 órán át 95 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel extra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
