182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 szuszpendáljuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a savas oldatot 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 150—150 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 15 mmHg nvomáson a 141—148 °C forráspontu cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa l-(3,4-Dibrómciklohexil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 25 °C-on 2,5 g (0,015 mól) l-(3- ('iklohexenil-metil)-imidazol kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2 ml elemi bróm 25 ml kloroformmal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyhez 50 ml kloroformot adunk, amikor sűrű, vörös színű olaj válik ki. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett, nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva olaj alakjában. Az olaj megkísérelt desztillálása lényeges mértékű bomláshoz vezet. Az olaj azonban tisztának bizonyul vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva), magmágneses rezonanciaspektroszkópiásan és nagy feloldóképességű tömegspektrográffal vizsgálva : m/e (számított) 319,9524 m/e (talált) 319,9522 Mindkét érték 79Br-re vonatkoztatott. 15 14. példa l-(2-Ftálimido-etil)-imidazol előállítása Keverés közben 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogénkarbonát és 6,8 g (0,1 mól) imidazol 100 ml vízmentes metanollal készült elegyéhez hozzáadunk 28,0 g (0,11 mól) N-(2-bróm-etil)-ftálimidet, majd az adagolás befejezése után keverés közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 13 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 100—100 ml kloroformmal extraháljuk három alkalommal. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk csapadékot kapva. Az utóbbi etanolból végzett átkristályosítása után a 151— 153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 15. példa l-(5-Klór-tién-2-il-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 4,0 g (0,058 mól) imidazol és 5,4 g (0,064 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízmentes metanollal készült keverékéhez cseppenként hozzáadunk 11,0 g (0,066 mól) 5-klór-2-klórmetil-tiofént, majd az adagolás befejezése után keverés közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk. A savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat Összeöntjiik, majd bepároljuk, halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapva. NME, spektrum (CDCL,): 85,15 (2H, s, CH2), 6,75 (2H, s, tienil), 6,95 (1H, s, imidazol), 7,05 (1H, s, imidazol) és 7,5 (1H, s, imidazol). 16. példa a) lépés 5-Klórmetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 6-klórmetil-1.2.3.4- tetrahidro-naftalin keverékének előállítása A címben említettt termékkeveréket Wightman, R.H. és munkatársai [J. Org. Chem., 43, 2167 (1978)], illetve Arnold, R.T. és Barnes, R. módszerével [J. Amer. Chem. Soc., 65. 2393 (1943)] állíthatjuk elő. b) lépés l-(l,2,3,4-Tetrahidro-naft-5-il-metil)-imidazol és 1-(1, 2.3.4- tetrahidro-naft-6-il-metil)-imidazol 50:50 arányú keverékének előállítása Keverés közben 4,48 g (0,04 mól) kálium-terc-butilát és 2,72 g (0,04 mól) imidazol 100 ml vízmentes 1-butanollal készült oldatához visszáfolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadunk az a) lépésben ismertetett módon előállítható, 50:50 arányú termékkeverékből 7,25 g-ot (0,04 mól). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk. A kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, majd 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot ezután 50—50 ml kloroformmal háromszor extrahál16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
