182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 juk, majd az egyesített extraktuniot szárítása után bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk.' A kapott olaj desztillálásakor 0,01 mmHg nyomáson a 128—132 °C forráspontú cím szerinti termékkeverék különíthető el. NMR spektrum (CDC13): S 1,6—1,9 (4H, m), 2,4— 2,9 (4H, m), 4,95 (s, CH2), 5,0 (s, CH2), 4,95 és 5,0 (együtt 2H), 6,65—7,05-(5H, m, arilcsoport és imidazol) és 7,4 (1H, d, imidazol). Az imidazolgyűrűt a molekula további részével öszszekapcsoló metiléncsoportoknak megfelelő jelek (4,95 és 5,0) azonos intenzitásúak. 17. példa Az l-(l-naftilmetil)-imidazol sóinak előállítása a) Hidrogén-fumarát 0,4 g l-(l-naftil-metil)-imidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,21 g fumársav 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralást követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, fehér csapadékot kapva. Etanolból végzett átkristályosítás után a 159—161 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk. b) Hidrogén-szukcinát 0,4 g l-(l-naftil-metil)-imidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,22 g borostyánkősav 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, fehér csapadékot kapva. A csapadék etil-aoetátból végzett átkristályosítása után a 121-123 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk. ; c) Hidrogén-oxalát 0,43 g l-(l-naftil-metil)-imidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,25 g oxálsav-dihidrát 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralás után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, fehér csapadékot kapva. A csapadék etanolból végzett átkristályosítása után a 139—141 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk. 18. példa l-(2-Klór-4,5-metiléndioxi-benzil)-imidazol előállítása Keverés közben 9,2 g (0,082 mól) kálium-terc-butilát és 2,7 g (0,038 mól) imidazol vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,0 g (0,041 mól) 2-klór-4,5-metiléndioxi-17 benzil-klorid-hidroklorid 30 ml metanollal készült ol' datât, majd az adagolás befejezése után a reakcióele" gyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásá" val 6 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet" szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat 100 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a savas oldatot 100— 100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 150—150 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktuniot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után bepároljuk, majd a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, olyan olajat kapva, amely állás közben kristályosodik. A kapott csapadék benzol és könnyű petróleum elegyéből végzett átkristálj osítása után 99—102 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 19. példa 1 -(2-Bróm-benzil)-imidazol előállítása Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butilát 80 ml vízmentes 1-butan óllal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként hozzáadunk 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-2-brómmetil-benzolt, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 2,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml 2 mólos sósavoldatban, majd a savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktuniot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,05 mmHg nyomáson a 128 °C forráspontú cím szerinti vegyidet különíthető el. 20. példa 1 - (4-Bróm-benzil ) -imidazol előállítása Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butilát 60 ml vízmentes butanolíal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-4-brómmetil-benzolt adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben 4 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
