182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615 17-oxo-szteroidok ismert vegy illetek vagy pedig ugyancsak ismert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a 2 902 410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről az 1. példájából ismertek az I általános képletű A1’4-17-oxo-szteroidok. A 3 441 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 1. példájából pedig az I általános képletű A4’9«11)-17-oxo-szteroidok ismertek. A amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 1. példájából pedig az I általános képletű A4’9<n>-17-oxo-szteroidok ismertek. A 2 838 492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 9. és 10. példájából ismertek az I általános képletű 6a-fluor-17-oxoszteroidok. Az I általános képletű 16ß-metil-17-oxo-szteroidok könnyen előállíthatok a megfelelő 17-oxo-szteroidokból a 3 391 169 (75. és 76. példa), a 3 704 253 (2. hasáb és 1—3. példák) és a 3 275 666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel. Az A reakció vázlat ban összefoglalóan ábrázoljuk a találmány szerinti néhány eljárást. Az I általános képletű 17-oxo-szteroidokat — amely képletben Rc hidrogén- vagy fluoratomot jelent, R]6 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ~ jelölés arra utal, hogy az R16 helyettesítő a- vagy ^-konfigurációjú lehet, és : egyszeres vagy kétszeres kötésre utal — a 3-heIyzetben meg kell védeni azt megelőzően, hogy valamely VIb általános képletű vegyülettel, illetve Via és VIb általános képletű vegyületek keverékével reagáltatnánk. Az utóbbi vegyületek tulajdonképpen fémtartalmú olefinvegyületek. Az I általános képletű androszt-4-én-3,17-dionok védhetők Ha általános képletű enoléterek, Ilb általános képletű 3-enaminok vagy IIc általános képletű ketálok formájában. Az említett általános képletekben R3 1—5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot jelent vagy a IIc általános képletben az R3 csoportok összekapcsolódva együtt etilénketált is képezhetnek, továbbá R'3 és R"3 egymástól függetlenül 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A Ha általános képletű enoléterek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Példaképpen a J. Org. Chem., 26. 3925 (1961); a Carl Djerassi szerkesztésében megjelent „Steroid reactions” c. könyv (amely a Holden-Day kiadó gondozásában San-Francisco-ban 1963-ban jelent meg) 42—45. oldala és a 3 516 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Preparation 1, azaz 1. referenciapélda) szakirodalmi publikációkra utalunk. A Ilb általános képletű 3-enaminok is a szakirodalomból jól ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra és az előbb említett „Steroid reactions” könyv 49—53. oldalaira utalunk. A IIc általános képletű ketálok ugyancsak ismert módon, például az előbb említett „Steroid reactions” c. könyv 7 11—14. oldalán ismertetett módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű androszta-l,4-dién-3,17- dionok a Ild általános képletű 3-dialkilatnino-származékok — amelyek képletében R'3 és R"3 jelentése a korábban megadott — vagy a He általános képletű ketálok — amelyek képletében R3 jelentése szintén a korábban megadott — formájában védhetők. Az A reakcióvázlatban ábrázolt szintézissor végrehajtása során Ha általános képletű vegyületek helyett kiindulhatunk Ilb vagy IIc általános képletű vegyületekből is; először a megfelelő köztitermék, vagyis egy Illa, Illb vagy lile általános képletű vegyület, ezután pedig egy IVa általános képletű 21-aldehidszármazék és végül egy Va általános képletű 16-helyzetben telítetlen pregnán képződik. Ugyanakkor az 1-helyzetben telítetlen végtermékek előállítása céljából kiindulhatunk egy Ild vagy He általános képletű vegyület bői, majd a képződött megfelelő köztiterméket, azaz egy Ilid vagy lile általános képletű vegyületet ezután egy 1 Vb általános képletű 21-aldehidszármazékká és végül egy Vb általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánná alakíthat juk. A lia, Ilb vagy IIc általános képletű védett 17-oxoszármazékokat tehát valamely VIb általános képletű szerves fémvegyülettel vagy valamely Via és VIb általános képletű szerves fémvegyület keverékével reagáltatjuk. A Via és VIb általános képletű vegyületek a megfelelő Vila és Vllb általános képletű olefinekből állíthatók elő. Az utóbbi vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A szerves fémvegyiileteket tehát egy ilyen olefin és egy fémtartalmú bázis, például n-butil-lítium, fenil-lítium, metil-lítium vagy szek-butil-lítium reagáltatása útján állítjuk elő. Az előnyös fémtartalmú bázis az n-butil-lítium. A Via és a VIb általános képletű vegyületek fémként lítiumot, nátriumot, káliumot, egyenértéknyi cinket vagy magnéziumot tartalmazhatnak. A lítium az előnyös fém. A Via és VIb, illetve VII a és Vllb általános képletekben X oxigén- vagv kénatomot I vagy —NRn — csoportot jelent, az utóbbiban pedig Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ; Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot jelent; Rai jelentése fluor- vagy klóratom vagy — ha a köztitermék (IV) általános képletű vegyület ben R6 és R16 jelentése hidrogénatom és a élvonal jelentése az l(2)-helyzetben egyszeres, a 9(ll)-helyzetben kettőskötés - — brómatom is lehet, R20 jelentése előnyösen klóratom. Előnyösnek találtuk, ha szerves fémvegyületként cisz-transz-keveréket, vagyis egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét használjuk. A Vila és Vllb általános képletű olefin-vegyületek a megfelelő acetálokból állíthatók elő egy savval végzett reagáltatás útján. Például klór-acetaldehid-dietilicetált lassan hozzáadunk egy sav, például p-toluolszulfonsav és egy olyan magas forráspontú szerves oldószer keverékéhez, amelyet előzetesen 200—250 °C- ra melegítettünk. A képződött cisz- és transz-izomerek aránya hőmérsékletfüggő és a kétféle izomer közötti 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
