182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615 legkedvezőbb arány biztosítása céljából az optimális hőmérséklet 230 °C körüli. Amikor az adagolást befejeztük, akkor a reakcióelegyet még közel 30 percen át, vagy addig hevítjük, míg már termék nem desztillálódik le. Ugyanis amikor a VII általános képletű vegyidet képződik, akkor rögtön átdesztillálódik, hiszen forráspontja lényegesen kisebb 200 °C-nál. A VII átlalános képletű olefint egy alacsony forráspontú szerves hígítószerbe, például pentánba, hexánba vagy izomer hexánok keverékébe desztilláljuk, majd az így kapott keverékből egy hidrogén-karbonát-oldattal végzett mosás és szárítás után a hígítószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a Vila és Vllb általános képletű izomer olefinek keverékét kapva. A kétféle izomert kívánt esetben egymástól önmagában ismert módon elválasztjuk. A cisz-konfigurációjú Vila és a transz-konfigurációjú Vllb általános képletű vegyületek keverékének vagy az utóbbi vegyiiletnek egy közömbös aprotikus oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, pentánnal, dietiléterrel, hexánnal vagy toluollal alkotott oldatát —100 °C és —20 °C, előnyösen —60 °C és —30 °C közötti, különösen előnyösen közel —45 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, közömbös atmoszférában, például nitrogénben. A lehűtött oldathoz ezután a fémtartalmú bázist lassan (cseppenként ) adjuk hozzá, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet —25 °C, előnyösen —40 °C alatt maradjon. Ezen a hőmérsékleten a megfelelő cisz-transz keverék vagy csak a transzizomer képződik 40 percen belül, rendszerint közel 15 perc alatt. A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis valamely Ha, Ilb, Ilc, Ild vagy Ile általános képletű vegyületet) egy közömbös aprotikus oldószerben, például az előző bekezdésben felsoroltak valamelyikében szuszpendáljuk, reagáltatását megelőzően, vagy pedig a reagáltatáshoz szilárd formában használjuk. Előnyös, ha a szuszpendáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a fémtartalmú olefin előállításánál használtunk. A védett 17-oxo-szteroidot, illetve szuszpenzióját lehűtjük —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —45 °C körüli hőmérsékletre, majd a fémtartalmú olefint (vagyis valamely VIb általános képletű vegyületet vagy egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét) a védett 17-oxo-szteroiddal érintkeztetjük úgy, hogy a fémtartalmú olefint adjuk a védett szteroidhoz vagy fordítva járunk el. A mellékreakciók megelőzése céljából lényeges azonban, hogy valamely Vila vagy Vllb általános képletű olefint a fémtartalmú bázissal reagáltatva azt megelőzően alakítsuk át valamely VIb általános képletű vegyiiletté vagy cisztransz keverékké, hogy az utóbbit valamely védett 17-oxo-szteroiddal reagál ta tnánk. A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis a lia—He általános képletű vegyületek valamelyikét) és a fémtartalmú olefinvegyületet (vagyis valalamely VIb általános képletű vegyületet vagy valamely Via és VIb általános képletű vegyület keverékét) —25 °C alatti, előnyösen —60 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten keverjük össze. Kívánt esetben a képződött köztiterméket 9 (vagyis az olyan lila—lile általános képletű vegyületeket, ahol R17 hidrogénatom) mintegy 0,5—20 óra, előnyösen mintegy 3 óra elteltével elkülöníthetjük, úgy, hogy a reakcióelegyet hirtelen lehűtjük egy erre alkalmas ágenssel, például vízzel, vagy egy R17—W, (R^aCOjjjO vagy R17aCOM általános képletű vegyiilettel, amikor a 17 —OH— vegyidet származékát kapjuk meg. Az előző képletekben R1?a 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R17 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2—4 szénatomot tartalmazó acilcsoportot jelent, M és W k!ór- vagy jódatomot jelentenek. Az e célra előnyös ágens a metil-jodid, metil-bromid és az etil-jodid, de leginkább előnyös a metil-jodid használata. Alternatív, sőt előnyös módon a Illa—lile általános képletű termékeket nem különítjük el, hanem savval hidrolizáljuk őket, méghozzá a sztöchiometrikusan szükségesnél nagyobb mennyiségben, előnyösen közel hatszoros mennyiségben használva a hidrolizáláshoz szükséges savat. Az e célra felhasznált sav jellege nem lényeges paraméter, így például használhatunk kénsavat, foszforsavat, sósavat, ecetsavat, citromsavat vagy benzoesavat. A reakcióelegyet közel 25—50 °C-ra fölmelegítjük, majd addig keverjük, míg F reakció teljes a követésére végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint. A reakcióelegyet ezután szokásos módon töményítjük és feldolgozzuk, nyers IV általános képletű 21-aldehid-származékot kapva. Ha egy Ha—Ilc általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a kapott IV általános képletű 21-aldehid kézenfekvő módon egy IVa általános képletű 21-aldehid. Ha viszont egy Ild rag}- He általános képletű védett A'’4-3-oxo-szteroidöól indulunk ki, akkor a képződött IV általános képletű 21-aldehid egy IVb általános képletű 21-aldehid lesz. A „IV általános képletű 21-aldehid” kifejezés alatt tehát mind a IVa, mind a IVb általános képletű 21-aldehideket értjük. A IV általános képletű 21- aldehidet ezután valamilyen oldószerből, például metilén-klorid és heptán elegyéből kristályosítjuk. Ha a kiindulási I általános képletű 17-oxo-szteroid androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion és a fémtartalmú olefin transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilén vagy a megfelelő cisz-transz keverék, akkor a IV általános képletű 21-aldehid hozama négy kísérletben 85,5, 87,9, 90,4 és 88,0% volt. A IV általános képletű 21-aldehid tulajdonképpen a VIII és IX részképletű geometriai izomerek keveréke. Ezek a geometriai izomerek megközelítőleg azonos mennyiségekben képződnek. Kívánt esetben ugyan ezek a geometrikai izomerek elválaszthatók egymástól, a találmány szerinti eljárás végrehajthatósága szempontjából azonban erre az elválasztásra nincs szükség, sőt inkább kifejezetten hátrányos ez az elválasztás, minthogy mindkét geometriai izomer az előállítani kívánt, a 16-helyzetben telítetlen V általános képletű pregnánná alakítható. A leírásban és az igénypontokban használt „20- bróm-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al” kifejezés alatt mindkét geometriai izomert értjük. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
