182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615 csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, hideg vízzel öblítjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, a lépés címadó vegyületét kapva, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. b ) 20-Klór-6a-fluor-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al —74 °C-ra lehűtjük 12,8 ml 1,2 diklór-etil-éter 140 ml vízmentes THF-nal készült oldatát, majd 40 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,55 n hexános n-butil-lítium-oldatot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét —65 °C-on tartjuk. Az így kapott oldatot —74 °C-on 1 órán át keverjük, mielőtt egyetlen adagban hozzáadnánk az előző lépésben kapott szilárd vegyiiletből 14,0 g-ot. Az adagolás után a reakcióelegyet —74 °C-on további 1,4 órán át, majd —45 °C- on 1 órán át keverjük. Ezt követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd lassan 35 ml 6 n sósavoldatot adagolunk. Az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk a hidrolizálódás végbemenetele céljából. A hidrolizált reakcióelegyhez 140 ml vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az így kapott elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot metilén-kloridban újraoldjuk, majd az így kapott oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott csapadékot 20—25 °C-on 2 órán át és ezután jeges fürdőben 1,5 órán át 60 ml izopropanollal eldörzsöljük, majd vákuumszűrést végzünk. A szilárd maradékot hideg izopropanollal átöblítjük, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, 85,8°(,-os hozammal a b) lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-érték = 0,53 és 0,62 (a 17,20- helyzetű kettőskötésből adódó kétféle izomer miatt) futtatószerként etil-acetát és toluol 30:70 térfogatarán yú elegyével. 20. példa 6a-Fluor-2 l-hidroxi-pregna-4,9( 11), 16-trién-3,20-dion-21-aeetát (Va képletű vegyidet) 90 °C-on 9,9 g nátrium-acetát és 6,6 ml jégecet 230 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20,8 g, a 19. példában ismertetett módon előállított, a IVa általános képlet alá eső 20-klór-6afluor-pregna-4,9(ll),17-trién-3-on-21-alt kis adagokba 1 óra leforgása alatt. Az így kapott reakcióelegyet 90 percen át keverjük, majd lehűtjük és intenzív keverés közben 650 ml telített nátrium-klorid-oldat és 1200 nd víz elegyébe öntjük. Vákuumszűréssel ezután csapadék különíthető el, melyet először ö'^-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mosunk. A csapadékot ezután csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, majd az így kapott nyers terméket 33 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz ezután szobahőmérsék-23 létén intenzív keverés közben eseppenként 216 nd heptánt adunk. A kivált tisztított szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, 19,7 g (90,8°,,) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,3 etil-acetát és toluol 30/70 térfogat °(l arányú elegyével, ínint futtatószerrel. Hozam: 90,8°„ 21. példa 20-Klór-pregna-l,4,9(ll),17(20)-tetraén-3-on-21-al (IVb általános képletű vegyidet) 0—5 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,0 g, az I általános képlet alá eső androszta-l,4,9(ll)-trién-3,17-dion 40 nd vízmentes toluol és 25 nd dietil-amin elegyével készült oldatához eseppenként 23 perc leforgása alatt titán-tetraklorid-oldatot (1,6 ml 20 ml toluollal készült oldatát) adunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra melegítjük és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 10 perc leforgása alatt keverés közben beleöntjiik 20 ml dietil-amin és 4 ml víz elegyéhez. A kapott szuszpenziót vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a megfelelő ITd általános képletű enamint kapva. Szárazjég és izopropanol keverékéből álló fürdővel biztosított —70 °C-on 2,4 g (2,5 nd) (1,2-diklór-etil)-(etil)-éter és 27 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 1 óra leforgása alatt lassan hozzáadunk 20,5 nd 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított Ild általános képletű enaminból 2,4 g-ot feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, .majd —70 °C alatti hőmérsékleten az így kapott oldatot hozzáadjuk 5 perc leforgása alatt a szerves lítium-származékhoz, ezután az így kapott reakcióelegyet —70 °C alatti hőmérsékleten 1,6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet felmelegítjük —40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át továbbkeverjük. Végül a reakcióelegyet -15 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 5 ml vizet. A reakcióelegyet ezt követően 20—25 °C-ra melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 nd metilén-klorid és 30 nd víz között megosztjuk. A kapott vizes fázist 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat összeöntjük és 15 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott olajat 100 ml metanollal felvesszük és az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3 ml 1 mólos vizes nátriumkarbonát-oldattal 14 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 500 nd vízzel hígítjuk és a metanolt lehajtjuk. A vizes elegyet 100—100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd a szerves fázisokat összeöntjük, 100 nd vízzel és 100 ml n vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
