182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615 16. példa 20-Klór-16(3-metil-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (IYra képletű vegyület) Keverés közben 4,5 ml THF és transz-2-klór-l-etoxi-etilén (Vllb képletű vegyület) keverékét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 pere leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,7 ml n-butil-lítiumot, miközben hőmérsékletét —40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután még 15 percen át keverjük, majd 1,48 g 3- -hidroxi-16(3-metil-androszt-3,5,9(ll)-trién-17-on-3- -etil-étert (Ha képletű vegyület) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően —48 °C-on 16 órán át keverjük, majd 1 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 6 ml 6 n sósavoldatot és 10 ml metilénkloridot adunk. Az így kapott keveréket 20—25 °C-on 4 órán át keverjük, majd egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és ezt követően kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és lepároljuk, a cím szerinti vegytiletet kapva. A nyers terméket kettő darab 20- 20 cm méretű vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A nagyobbik sávot elkülönítjük, majd újból kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetát és aceton 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a tiszta cím szerinti vegytiletet kapjuk. NMR-spektrum : 5,5, 5,74, 9,8 és 9,98. Tömegspektrum: 358/360. 17. példa 21- Hidroxi-16p-metil-pregna-4,9,ll(16)-trién-3,20- -dion-21-acetát (Va képletű vegyület) Keverés közben 120 °C-on 6 ml dimetil-formamid és 300 mg nátrium-acetát elegyéhez 20—20 percenként 100—100 mg mennyiségben 2 óra leforgása alatt összesen 600 mg, a 16. példában ismertetett módon előállított 20-klór-16ß-metil-pregna-4,9(11), 17(20)trién-3-on-21-alt adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 90 percen át 120 °C-on keverjük, majd feldolgozzuk úgy, hogy 20 ml toluolt adunk hozzá és extraháljuk. A szerves fázist 20—20 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, majd a nátrium-klorid-oldatot 10 ml toluollal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás lemezeken (20 cm'20 cm méretűek) tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután újból kromatografálást végzünk, etil-acetát és aceton 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyilletet kapjuk. 21 12 18. példa 20-Klór-pregna-l,4,17(20)-trién-3-on-21-al (IVb képletű vegyület) Nitrogénatmoszférában egy —65 °C alá hűtött lombikba bemérünk 1,65 ml 1,2-diklór-etil-étert és 18 ml vízmentes THF-t, majd cseppenként beadagolunk 14,3 ml 1,6 n hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,1 g, androszta-l,4-dién-3,17-dionból a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 3-(dimetil-amino)-androszt-l,3,5- -trién-17-on (Ild képletű vegyület) 10 ml THF-nal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1,5 órán át, majd —40 °C-on 4,5 órán át keverjük és ezt követően 0°C-ra melegítjük. 12 óra elteltével a reakcióelegyet 10 ml 2 n lítiumhidroxid-oldattal átöblítjük, majd 10 ml-es részét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml metanollal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 10 csepp 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet 50 °C-on tartjuk 2,5 órán át az enamin elbontása céljából. Ezután az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután 3 ml THF-ban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 0,4 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk és az így kapott elegyet 20—25 °C-on 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután kromatografáljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. MNR-spektrum (CDC13): 1,08, 1,18, 1,27, 6,10, 6,25, 7,05, 9,73 és 9,97. Kis mennyiségben a megfelelő (Ilid) általános képletű prekurzor klór-származék is képződik. NMR-spektrum (CI)C13): 0,97, 1,25, 3,45, 2,18, 6,07, 6,22, 6,41 és 7,07,8. 19. példa 20-Klór-6a-fiuor-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21- -al (IVa képletű vegyület) a) 6-Fluor-3-metoxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on 39,7 g 6a-androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion 120 ml metanollal készült oldatához ortohangyasav-trimetil-észtert és 24,5 ml vízmentes metanolos 1 n sósavoldatot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 35—40 °C-on tartjuk 30 percen át. Ennyi idő elteltével az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba lépett. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd 12 ml vizet adunk hozzá. A jeges fürdő hőmérsékletén 45 percen át tartó keverést követően további 25 ml vizet adagolunk, majd a kivált 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i
