182614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-2-metil-N-fenil-1,4-oxatiin-3 karboxamid előállítására
182614 véve ha kloroformot használunk, amely körülbelül 60 °C-on forr. A reakció során keletkező víz körülbelül 30%-a a kezdeti szakaszban válik szabaddá, a fennmaradó rész a magasabb hőmérsékleten. Hasznos lehet a reakcióelegyet híg savval (például sósavval) mosni, de a végső melegítési szakasz előtt. Az oldatot lehűtjük körülbelül 20 °C-ra, mossuk 10%-os nátrium-hidroxid oldattal (körülbelül 200 ml-rel egy grammmólnyi III képletű oxatiolánra számítva), és a szerves fázist valamilyen szárítószeren (például magnézium-szulfáton) szárítjuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot utána valamilyen alkalmas oldószerből, általában vagy hideg toluolból vagy hideg izopropanolból (például egy gramm maradékra 3 ml oldószert számítva) átkristályosítjuk. A reakció előnyös kivitelezési módja az, hogy a reakciólépést toluolban végezzük, utána bázissal mossuk, majd a toluolos réteget lehűtjük, az V képletű oxatiin kiválik, szűrjük, és szárítjuk. Tipikus ciklusidők (a különböző műveleteket, így oldószereltávolítást, fázisszétválasztásokat stb. tartalmazó tényleges reakcióidő) a következők : 9 Ciklusidők (óra) Lépés Tág Előnyös Legelőnyösebb A 1—10 2—6 2—4 B 1—6 1—4 1—3 C 2—15 2—10 2—7 A találmány által lehetővé tett nagy termelékenységnövekedés különösen a [C] reakciólépésben realizálódik. Ez a Lee-féle fentebb idézett 1,036.167 sz. kanadai szabadalmi leírás figyelembevételével (5. példa) bizonyítható, amelyben legalább 33 órás reakcióidőt közölnek és egy gramm reagensre számítva 40 ml oldószer szükséges. Lee átlagos kitermelése acetecetanilidre számítva 71,5%. (1. példa: 90,2%; 3. példa: 93,33%; 5. példa: 85%). Ha összehasonlítjuk ezt a következő példákban közölt legjobb kitermeléssel, amely 63% acetecetanilidra számítva, 7 óra reakcióidővel és a reakciópartnerek grammjaira számított 4 ml oldószer hígítási faktorral, úgy ezen az alapon a jelen találmány szerinti eljárás termelékenysége körülbelül 41-szerese a Lee szerintiének. A kövétkező példák a találmány gyakorlati megvalósításának részletesebb ismertetését szolgálják. 1. példa 1200 ml toluol, 12 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 330 g (4,225 mól) 2-merkapto-etanol és 709,2 g (4 mól) acetecetanilid elegyét Dean-Stark feltét alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk visszafolyó hütő alatt 60—65 °C-on körülbelül 140 Hgmm nyomáson. A reakeióelegyet lehűtjük 25 °C-ra, hozzáadunk 1000 ml diklórmetánt, és a kapott oldatot 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 936 g (98,6%) III képletű oxatiolán. 48,8 g (0,205 mól) III képletű oxatiolán, 73,2 ml toluol, 10,2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 2 ml vízben oldott 0,19 g nátrium-volframátdihidrát elegyét élénken kevert etjük, és 0—5 °C-on cseppenként. 19,9 ml (0,215 mól) hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órát 0—5 °C-on és 2 órát 20—25 °C-on kevertetjük. Minimálisan 175 ml diklór-metánt adunk hozzá kétfázisú rendszer eléréséhez. A vizes fázist elválasztjuk, és kevés diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az előbb előállított IV képletű nyers oxatiolán, 191,2 ml toluol, 0,956 g tetra(n-butil)-ammóniumbromid és 0,047 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét egy Dean-Stark feltét alkalmazásával 50 °C-on és körülbelül 80 Hgmm nyomáson visszafolyó hűtő alatt 3 órán át forraljuk. További 0,72 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, és az oldatot még 1 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt 50 °C-on, majd 3 órán át 80°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, és 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Izopropanolból átkristályosítva első termékként 31 g V képletű oxatiint kapunk (63% II képletű acetecetanilidre számítva). 2. példa 600 ml toluol, 4 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 78 ml (1,1 mól) desztillált 2-merkapto-etanol és 177 g (1 mól) acetecetanilid elegyét Dean-Stark feltét alkalmazásával 5 és 1/4 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk 50—55 °C-on és körülbelül 120 Hgmm nyomáson. Az oldatot 20—23 °C-ra hűtjük, és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 234,8 g III képletű oxatiolán (98,9% acetecetanilidre számítva). 35,6 g (0,15 mól) előbb előállított III képletű oxatiolán, 110 ml toluol, 10 ml víz, 0,6 g nátrium-formiát és 0,35 g nátrium-volframát-dihidrát elegyéhez élénk keverés közben cseppenként 13,6 ml (0,155 mól) 34,1%-os hidrogén-peroxid oldatot adunk 0—4 °C-on 10 perc alatt. Az oldatot további 2 órán át kevertetjük jeges fürdőben, majd 2 órát 20—23 °C-on. Legalább 175 ml diklór-metánt adunk az elegyhez kétfázisú rendszer eléréséhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (legfeljebb 45 °C-on) bepároljuk. Kitermelés 48,5 g IV7 képletű oxatiolán-oxid toluolban. Az előbb előállított IV képletű oxatiolán-oxidot tartalmzó szirupot 140 ml toluollal, 0,036 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal és 0,7 g tetrabutil-ammó-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
