182614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-2-metil-N-fenil-1,4-oxatiin-3 karboxamid előállítására
182614 A IV képletű oxatiolán-oxid találmány szerinti előállításának módszerénél elkerítjük az ecetsav — protikus oldószer —- használatát, és ebből a következő előnyök adódnak: (1) egy improduktív oldószercserét elkerülhetünk; (2) nem jelentkezik költségként az ecetsav semlegesítéséhez szükséges nátrium-hidroxid, sem a keletkezettt nátrium-acetát környezetvédelmileg biztonságos módon való elhelyezésének szükségessége. Ezzel szemben a jelen találmánynál alkalmazott aprotíkus oldószerrendszer lehetővé teszi hidrogénperoxid önmagában való használatát nehézfém-vegyiilet nyomokkal, így nátrium-volframáttal katalizálva, és könnyen visszavihető a ciklusba, mert csak víz keletkezik melléktermékként. A jelen eljárásban különböző ónium-vegyületeket, előnyösen kvaterner ammonium-, szulfónium-, szulfoxónium- vagy f'oszfónium-vegyületeket használunk katalizátorokként a [C] reakciólépésben az V képletű oxatiin képzésénél. Ezek a katalizátorok igen kis mennyiségben használhatók. Más eljárások p-toluolszulfonsavon kívül más katalizátort nem használnak, de dimetil-formamid és más oldószerek elegyei szükségesek kivitelezésükhöz, ami költséges, és magas forráspontja miatt nehéz eltávolítani. A gyakorlatban a találmány szerinti [A] reakciólépésben II képletű acetecetanilidet reagáltatunk I képletű 2-merkapto-etanollal a felsorolt három különböző típusú oldószer — (a) aromás szénhidrogének, például toluol; (b) klórozott szénhidrogének, például kloroform ; (c) alifás savak alkil-észterei, például izopropil-acetát vagy n-butil-acetát — valamelyikében. A reakciópartnerekhez [aceteeetanilid és 2-merkaptoetanol] kilogrammonként 0,5—6 liter közötti oldószer használandó. Nyomnyű mennyiségű (például a reakciópartnerek 0,5—8 súly0.-;,-a) savas dehidratálószer, így p-toluolszulfonsav vágj- 2-naftalinszulfonsav használható a reakció katalizálására. Az aceteeetanilid és 2-merkapto-etanol viszonylagos aránj'ai nem kritikusak ; ekvimoláris vágj- körülbelül ekvimoláris arányok alkalmasak, de az égjük vágj7 a másik reakciópartner feleslegben is lehet. Előnyös a 2-merkapto-etanolt kis feleslegben használni. Az aceteeetanilid és a 2-merkapto-etanol közötti reakciót előnyösen 45—70 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció során keletkező víz kénj’elmesebb eltávolítása érdekében előnjTös, ha a reakcióelegyet az eljárás során visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A legtöbb alkalmazott oldószer esetében ez azt jelenti, hogy a reakciót csökkentett nyomáson végezzük, kivéve ha kloroform az oldószer, amely 60 °C körül forr. A 70 °C felett i reakció hőmérséklet a mellékreakciók miatt káros a kitermelésre. A reakcióidő 2-től Bóráig változik. Az I és II képletű vegjüiletek közötti reakció végrehajtásánál két alternatív lehetőség van. Az első lehetőség, amely előnyös, abból áll, hogy a III képletű oxatilánt a teakciöelegyben közvetlenül IV képletű oxatiolán-oxiddá alakítjuk át a [B] reakciólépésben, tisztítás nélkül. Közvetlen átalakítás általában a legtermelékenyebb módszer. Toluol főleg az előnyös oldószer. 5 A második lehetőség, amely tisztítást is magába foglal, rendszerint oldószerek változtatását igényli a TIT oxatiolánnak a [B] reakciólépésben IV képletű oxatiolán-oxiddá történő oxidálása előtt. Tipikusan bázisos mosással (például telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal), fáziselválasztással, szárítószeren (például magnézium-szulfáton) végzett szárítással, szűréssel és térfogatcsökkentéssel jár. Nagyobb kitermelés elérése érdekében valamilyen hígítót (például toluolt, diklór-metánt) adunk rendszerint a bázisos mosás előtt hozzá, ha az oldószer toluol, és a kondenzációs reakcióban 2 liternél kevesebb toluolt használunk a reakciópartnerek égj- kilogrammjára számítva. A [B] reakciólépést, a III képletű oxatiolán TV képletű oxatiolán-oxiddá történő átalakítását heterogén fázisú reakcióban vizes hidrogén-peroxiddal végezzük valamilyen alkalmas-szerves oldószer (például az előbb felsoroltak vala melyike) és víz keverékében vagy egyedül vízben. Az oldószer, víz és a III képletű oxatiolán pontos aránjTai nem kritikusok, és jelentősen változhatnak a III képletű oxatiolánnak a szerves oldószerben való oldhatóságától függően. Ügy értendő tehát, hogj- a szerves oldószer mennj-isége, ami a leglényegesebb, rendszerint fordított aránj7ban változik a III képletű oxatiolán oldhatóságával ez illető szerves oldószerben. Az oxidáció kivitelezéséhez körülbelül 0,6 liter kloroform szükséges egy kilogramm III képletű oxatiolánhoz, ellenben toluol esetén körülbelül 1—1,5 liter egy kilogramm III képletű oxatiolánhoz. Bármilyen esetben rendszerint nem kell több, mint körülbelül 4 liter (például 0,5—4 liter) folyékony7 közegnek (víz vagy víz és oldószer), előnyösen nem több, mint körülbelül 2 liternek jelen lennie égj7 kilogramm oxatiolánra számolva az oxidációs lépésnél. Általában a folj-ékony7 közeg legalább 10% vizet tartalmaz. A [B] reakciólépésben a vizes fázis pH-ját 7 felett, előnyösen a 8—9 pH-tartományban kell tartani. Ez visszaszorítja a III. képletű oxatiolánnak az I és II képletű kiindulási anyagokká való visszaalakulását.. Bármely7 megfelelő bázis használható a pH szabályozására, beleértve szerves és szervetlen bázisokat, amelyek közül különösen alkalmas nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-acetát, nátrium-formiát és nátrium-hidroxid. A szükséges mennyiségű bázist rendszerint egy liter vízben oldjuk fel négy7 kilogramm IV képletű oxatiolán-oxidra számítva. Ha az [A] reakciólépésnél említett második alternatív lehetőséget követjük, úgy kedvező telített (6—8 súly%-os) nátriumhidrogén-karbonát oldatot használni [1 litert 4 kilogramm IV képletű oxatiolán-oxidhoz]. Ha az [A] reakeiólépésnél említett első alternatív lehetőséget követjük, úgy7 alkalmasan további bázist (például nátrium-hidroxidot) kell hozzáadni, hogy kompenzáljuk az [A] reakciólépésnél katalizátorként használt p-toluolszulfonsavat. Az oxidációs lépést valamilyen nehézfém-vegyidet oxidációs katalizátor, nevezetesen volfrátnsav vagy molibdénsav valamilyen fémsója (beleértve alkálifémet és alkáli földfémet is), ammonium- vagy aminsója, vagy valamilyen eirkónium-vegyület, különösen 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
