182609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-kinazolin-származékok előállítására
182609 dal kevertük 90 °C-on annyi ideig, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését jelezte. A kapott oldatot lehűtöttük és ecetsavval savanyítottuk. A kicsapódott terméket szűrtük, vízzel és metanollal mostuk, majd szárítottuk. Hozam: 100%. C lépés: l-(4-klór-butil)-[l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on A B lépésben kapott [l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-ont 4-bróm-klór-butánnal alkileztünk nátriumhidrid és dimetil-formamid vagy refluxáltatott aceton és káliumkarbonát keverékében. Mindkét esetben az 1 és 3 helyzetben szubsztituált terméket kaptuk, amelyeket alumíniumoxid oszlopon választottunk el. A 3-izomert kloroform és 60—80 °C forráspontú benzin 1:1 arányú elegyével, majd az 1-izomert kloroformmal futtattuk. Hozam az 1-izomerből: 20— 30%. D lépés: l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}[l,2,4]triazolo-[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid A C lépésben kapott l-(4-klór-butiI)-[l,2,4]triazolo[5,l-b]-kinazolin-5(lH)-on 23 g-ját és 25 g l-(m-klórfenilj-piperazint 400 ml dimetil-formamidban 110 °C- on tartottunk 15 órán keresztül, ezt követően a reakcióelegyet lehűtöttük és 1,5 liter kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot háromszor mostuk vízzel. MgS04-on szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot metanolban oldottuk és a kapott oldatot etil-acetátban oldott hidrogén-kloriddal kezeltük, így a termék hidrogénkloriddal alkotott sója csapadék formájában kivált. A csapadékot szűrtük és metanollal mostuk. A nyers terméket 1 liter metanolban forralva visszafolyató hűtő alatt tisztítottuk. A kapott keveréket lehűtöttük és szűrtük. Hozam: 31,5 g. 3. példa l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7- metil- [ 1,2,4 jtriazolo- [5,1-b ]kinazolin-5( 1H )-on-dihidroklorid A lépés: 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-6-metilkinazolin-4(3H)-on 20 g 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)ont 100 ml 4-amino-butanollal reagáltatunk 175 °C-on 24 órán keresztül állandó keverés mellett. A fölös 4- amino-butanolt vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot vízzel hígítottuk, a kikristályosodó terméket leszűrtük, mostuk és szárítottuk. Hozam: 16,2 g. 11 15 g 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-6-metil-kinazolin-4(3H)-ont, 10 g dimetil-formamid-dimetilacetált és 1,5 g p-toluolszulfonsavat 250 ml száraz toluolban forraltunk visszafolyó hűtő alatt a dimetilamin fejlődésének megszűnéséig (kb. 24 óra). A termék hűtésre kikristályosodott, ekkor leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam : 14 g. C lépés: l-(4-klór-butil)-7-metil-[l,2,4]triazolo|5,l-b]kinazolin-5(lH)-on 12 g a B lépésben kapott hidroxi-vegyületet 12 ml tionil-kloriddal reagáltattunk 500 ml kloroformban 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatti forralás és állandó keverés alkalmazásával. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését igazolta. A forró keveréket azonos térfogatú vizes nátrium-karbonát-oldattal kevertük a szilárd anyag feloldódásáig. A szerves fázist elkülönítettük, MgS04-on szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott 'terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam : 8,8 g. Dlépés: l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7metil-[l,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-ondihidroklorid A C lépésben előállított vegyület 8 g-ját 8 g etilpiperazin-l-karboxilátot és 20 ml dimetil-formamidot összekevertünk, 8 órán át 100 °C-on tartottuk, majd 50 ml kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot háromszor mostuk vízzel, MgSÜ4-on szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot metanolban oldottuk és a kapott reakcióelegyet 8 ml tömény vizes klórhidrogénsavval elegyítettük, így a termék sósavas sóját kaptuk csapadék alakjában, amelyet leszűrtünk, metanollal mostunk és szárítottuk. Hozam: 7,6 g. A 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)-ont a következő módon készíthetjük: 2-Merkapto-3,6-dimetil-kinazolin-4-(3H)-ont, 2-klór-6-metil-kinazolin-4-olt, 2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4-olt vagy 2-merkapto-6-metil-kinazolin-4-olt ötszörös térfogatú hidrazin-hidráttal elegyítünk és az elegyet állandó keverés mellett forraljuk visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül. A kapott keveréket ötszörös térfogatú vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A terméket leszűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk és szárítjuk. A 3-amino-2-hidrazino-6- -metil-kinazolin-4(3H)-ont 95%,-os kitermeléssel kapjuk. 12 B lépés: l-(4-hidroxi-butil)-7-metilll,2,4]triazolo[5,lb ]kinazolin-5( 1H )-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
