182609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-kinazolin-származékok előállítására
182609 További formilezőszerként használható például a trimetil-ortoformiát, trietil-ortoformiát, hangyasav és dimetil-formamid egy alkalmas savkloriddal, pl. benzoilkloriddal együtt. Vigyázni kell azonban arra, hogy az oldalláncban levő alkoholcsoporttal a mellékreakciókat. elkerüljük. Az (V) általános képletű vegyületek szintén újak és úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletű, a képletben n jelentése a fenti, vegyülettel előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 160 °C-on reagáltatunk, ezen a hőmérsékleten a reakció 3 nap alatt végbemegy. A (II) általános képletű vegyületek másik előállítási lehetősége a b) eljárás része, mely szerint valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, valamely (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben n jelentése a fenti és Halj, valamint Hal2 — melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek — jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk. így például, amennyiben Hal a (II) általános képletű vegyületben klóratomot jelent, a (IX) általános képletű vegyület előnyösen egy klór-bróm-alkán, azaz Halj és Hal2 szubsztituensek közül az egyik brómatomot, a másik klóratomot jelent. A reakciót előnyösen bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Még előnyösebb, ha a kálium-karbonátot oldószer, pl. aceton jelenlétében használjuk és visszafolyató hűtőt alkalmazunk. A (VIII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, alkáli hatóanyaggal, pl. alkálifém-hidroxiddal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, előnyösen 0,5 mól nátrium-hidroxiddal hozzuk érintkezésbe. Az [l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-ont [azaz az olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom] az irodalomban már leírták (J. Chem. Soc. Perkin II. 1979, 420), a reakció az A reakció vázlaton szemléltetett módon megy végbe. A többi (VIII) általános képletű vegyület azonban új. A (X) általános képletű vegyületek is újak és előállíthatok oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, formilezőszerrel reagáltatunk. Formilezőszerként előnyösen használható a dimetil-formamid, valamint egy gyenge karbonsav halogenidje, például 4-nél nem kisebb pka értékkel rendelkező savé, így az acetil- vagy benzoil-halogenid, mint pl. a benzoil-klorid. Ebben az esetben visszafolyató hűtőt alkalmazunk a reakció kivitelezése során. Ha X jelentése nitrocsoport, a formilezőszer előnyösen trimetil-ortoformiát. Természetesen más formilezőszerek is használhatók akkor, ha ezek nem lépnek reakcióba a molekula más részeivel. Az (I) általános képletű vegyületek savaddícíós sóit úgy kapjuk, hogy azokat savval, célszerűen annak sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. Kívánt esetben ezeket a savaddíciós sókat a fent leírt reakció5 val kapott bázisból közvetlenül is elérhetjük a bázis elkülönítése nélkül. A (VI) általános képletű vegyületeket a 3 755 582 sz .Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított 2-alkoxi-3-minokinazolin(3H)-4-on és hidrazin-hidrát egymásrahatásával kaphatjuk meg. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése nitrocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy előzőleg szulfonitráló eleggyel kezelt 2-klór-4-hidroxi-kinazolin-oldatot enyhe körülmények között hidrazin-hidráttal reagáltatunk. A többi (XI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-klór-4-oxo-(3H)-kinazolint [lásd Hess cikkében, L. Med. Chem. 11, 135, (1968)] enyhe körülmények között hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj és R2 jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített piperazin-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogénezett cikloalkánt 1-benzil-piperazinnal reagáltatjuk, majd a benzilcsoportot célszerűen katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. A kiindulási anyagok előállítását a példákban közöljük. Mint már az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Az általunk vizsgált vegyületek hisztaminhatást gátló és bronchospazmolitikus tulaj donságúak. E vegyületeket asztma, bronehitisz és allergiás rendellenességek kezelésére lehet használni. A vegyületek farmakológiai hatását a következőkben leírtak szerint vizsgáltuk : Farmakológiai vizsgálat A) A vegyületek hatása a hisztamin okozta hörgőszűkületre altatott tengerimalacoknál 300—400 g-os hím tengerimalacokat egy éjszakán át tartó éheztetés után uretán i. p. adagolásával (0,7 ml/100 g) elaltattunk. Az előkészítést a Konsett és Rossler által leírt módszer szerint végeztük, minden állatot elláttunk egy 4—6 ml lökettérfogatú dugattyús légszivattyúval. A percenkénti löketszám 80 volt, ezáltal biztosítottuk a 7,5 cm vízoszlop nyomású tüdőfelfújást. A vérnyomást a jobb nyaki ütőérbe helyezett tű segítségével mértük. A tűt egy Statham típusú vérnyomás jelátalakítóhoz kapcsoltuk és a jelet Devices M2 típusú regisztráló segítségével regisztráltuk. A hatóanyagokat a bal oldali nyaki vénába fecskendeztük be és 0,1 ml 0,95%-os desztillált vizes NaCloldattal beöblítettük. A vizsgálandó vegyületet közvetlenül a hisztamin beadása előtt adtuk be. A légzésben bekövetkező változásokat egy különbségképző jelátalakítón keresztül SE 905 típusú transzduktor/ konverterre kapcsoltuk, majd egy Devices M2 típusú kijelzőberendezéssel regisztráltuk. [Irodalom : Kon-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
