182609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-kinazolin-származékok előállítására
182609 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új triazolo-kinazolinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogén vagy halogénatom, pl. fluor,- klór- vagy brómatom, nitro-, trifluormetil- vagy metilesoport, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5 és R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil- vagy hidroxialkil-csoportot vágj- a közbezárt nitrogénatommal együtt egy, adott esetben a 4-helyzetben hidroxil- és fenilesoporttal helyettesített piperidinocsoportot vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben halogén-fenil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4—6 szénatomos ciklo-alkil-, 1—5 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, alkanoil-, difrövidszénláncú alkil)karbamoil-, (rövidszénláneú alkilj-karbamoil-, (rövidszénláneú alkilj-tiokarbamoilvagy (rövidszénláneú alkil )-szulfonil-csoporttal helyettesített piperazinocsoportot képvisel. Ha R, és/vagy R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilesoport, akkor ez pl. metil-, etil-, propil-, izopropi]-, butil-, terc-butil- vagy pentilcsoport lehet. Ha R, és/vagy R2 jelentése 1—5 szénatomos hidroxialkil-csoport, akkor ez pl. hidroxi-propil-, hidroxibutil-, hidroxi-pentil- vagy előnyösen hidroxi-etilcsoport lehet. Az R, és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidino- vagy piperazinocsoport lehet, amelyeken az adott esetben jelenlevő-szubsztituensek például az alábbiak lehetnek: hidroxil-, metil-, etil- és hidroxi-etil-csoport ; 4—6 szénatomos cikloalkil-csoport pl. ciklohexilcsoport ; forrni]-, acetil-, 1—5 szénatomos mono- vagy dialkil-karbamoil- vagy tio-karbamoil- és 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport ; metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és izo-butoxi-karbonil-csoport ; végül halogénfenil- vagy fenilesoport. Az (I) általános képletű vegyiiletek sói lehetnek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sók, pl. hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval vagy aszparginsavval, alkánszulfonsavakkal, pl. metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, arilszulfonsavakkal, pl. benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, vagy aril-karbonsavakkal, pl. benzoesavval alkotott sók. A savaddíciós sók pl. dihidrogén-kloridok is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyiiletek jelentős gyógyászati hatással rendelkeznek, így hisztamin hatást gátló és bronchospazmolitikus hatással. Megjegyezzük, hogy a fenti savakkal alkotott savaddíciós sók gyógyászat ilag alkalmas, fiziológiailag összeférhető sók, de ez a sor nem teljes, tehát az (I) 3 általános képletű vegyületekkel más savak is alkothatnak fiziológiailag összeférhető sót. A találmány szerinti vegyiiletek közül előnyösen használhatók azok, amelyeknél X jelentése hidrogénatom, metil- vagy nítrocsoport, n jelentése 3, 4 vagy 5 és R, és R, jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt adott esetben 4—6 szénatomos cikloalkil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy halogén-fenilcsoportta! helyettesített piperazinilcsoport. A fenti előnyösen használt vegyiiletek közül legelőnyösebbek azok, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom vagy metilesoport, és R,, valamint R2 jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt 4-(klór-fenil)-piperazin-1-il- vagy 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il-csoport. A találmány szerint előállított vegyiiletek közül különösen kedveltek az alábbiak : l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}-[ 1,2,4]triazolo[5,l-b] kinazolin-5(lH)-on, l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}[l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on, l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7-metil-[l,2,4]tirazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on, l-{3-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-propil}-7-metil-[l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on, valamint ezek savaddíciós sói, elsősorban a dihidrokloridok. Az (T) általános képletű vegyületeket például az alábbi, a találmány tárgyát képező eljárással állíthatók elő: A (II) általános képletű vegyiiletet, mely képletben X és n jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom, valamely (III) általános képletű vegyülettel, a képletben Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk. A reakció kivitelezésénél például úgy járunk el, hogy a reagenseket 15 órán át 110 °C-on tartjuk, inert oldószer, pl. dimetil-formamid jelenlétében. Kívánt esetben a reakcióelegyhez kondenzálószert, pl. piridint vagy trietanol-amint adunk. A (II) általános képletű vegyiiletek is újak, előállításuk a találmány részét képezi. A (II) általános képletű vegyiiletek előállításánál például úgy járunk el, hogy a valamely (IV) általános képletű vegyiiletet, a képletben X és n jelentése a fenti, X jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy metil-csoport, halogénezőszerrel, például foszfor-halogeniddel vagy tionil-kloriddal, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával inert oldószer pl. halogénezett szénhidrogén, mint diklór-etán, vagy éter, mint tetrahídrofurán jelenlétében reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyiiletek szintén újak és úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyiiletet, a képletben X és n jelentése a fenti, fbrmilezőszerrel reagál tat link. Az előnyösen használt formilezőszer dimetil-formamid-dimetil-acetál vagy dimetil-formamid-dietil-acetál, melyeket visszafolyató hűtő alkalmazásával szénhidrogén-oldószer, előnyösen toluol jelenlétében használunk. Előnyös továbbá valamely sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenléte is. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
