182607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-aldehidek előállítására
182607 A találmány tárgya eljárás új pregnán-21-aldehidek előállítására, amelyek különböző gyógyászatiig hatékony 16a-hidroxi- vagy 16a-metil-pregnán-származékokká alakíthatók. 21-Hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionok előállítására a szakirodalomból sokféle módszer ismeretes. így például a 3 839 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismer* tetnek 21-hidroxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion-típusú szteroidok előállítására, amelynél egy megfelelő 17-nitrát-észtert hevítenek. A találmányunk szerinti ? eljárásban nem 17a-hidroxi-szteroid vagy nitrátészter a kiindulási anyag. A 3 493 563 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy 21-hidroxi-pregna-4,9(lI),16- trién-3,20-dion-típusú szteroid előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynél a megfelelő 17a,21-dihidroxi-20-oxo-szteroidot tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal dehidratálják. A 3 631 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy, 16-helyzetben telítetlen szteroid előállítására, amelynél egy 17a-alkanoiloxi- vagy 17a-aroiloxi-kortikoidot egy rövidszénláncú alkánsav vagy egy aromás sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatnak. A 3 281 415 és 3 541 082 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására olyan módszert ismertetnek, amelynél C—20 hidroperoxídokból indulnak ki. Az utóbbi vegyületeket a megfelelő Al;l(2n)szteroid olefinekből fényérzékenyítéses oxidálással állítják elő. A 2 603 266 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban eljárást ismertetnek a 21- hidroxi-20-oxo-oldallánc kialakítására egy 17-oxoszteroidból. Ez az eljárás azonban nem követi a későbbiekben ismertetett, találmányunk szerinti eljárás szintézisútját, azaz (IV) általános képletű 21-al-származékok nem képződnek az eljárás során. A 4 041 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidon két szénatomos oldalláncot alakítanak ki, 17a-etinil-tesztoszteron-típusú vegyületeken át. Ficini, J. és munkatársai a Tetrahedron Letters, 8, 937 (1968) szakirodalmi helyen különböző litium-klórvinil-vegyületek előállítását, illetve litiumozott cisz-2- klór-l-etoxi-etilén és eiklohexanon közötti, egy a,ßtelítetlen-a-klór-aldehid képződésével járó reagáltatásokat ismertetnek. Az általuk megadott hozam mindössze mintegy 40% (lásd az említett szakirodalmi publikáció 940. oldalán). Ha ketonokat erősen bázikus vegyiiletekkel, például a Ficini és munkatársai által ismertetett lítium-vegyületekkel reagáltatunk, akkor várható, hogy a keton jelentős mennyisége enolizálódni fog és így a reakcióelegy feldolgozásakor a kiindulási anyag jelentős része fog regenerálódni, a hozamot jelentősen csökkentve. így tulajdonképpen a Ficini és 3 munkatársai által elért alacsony, 40% körüli hozam nem meglepő. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy Ha vagy !Ib általános képletű védett 17-oxo-szteroidot a YTb altalános képletű transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilénnel /agy a Via és YTb általános képletű vegyületekből álló, cisz-transz-keverékkel reagáltatunk, akkor közel 10%-os hozammal képződik a megfelelő I Va általános képletű 21-al-származék. Ez a tény annál inkább meglepő és szakember számára teljesen váratlan, ha figyelembe vesszük, hogy Ficini és munkatársai egy hattagú gyűrűs ketont (ciklohexanont) használnak, amelynél kisebb mértékű enolizáció várható, mint a lia vagy Ilb -általános képletű védett 17-oxo-szteroidok öttagú gyűrűs keton-részénél. A 2 521 231 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, illetve a megfelelő 4 089 852 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidot egy litiumozott cisz-2-alkoxi-lalkoxi-etilénnel reagáltatnak, egy 17a-hidroxi-20,21- dialkoxi-A20-szteroidot képezve, amelyet ezután egy 21-alkoxi-A16-20-oxo-szteroiddá alakítanak. Ennél az eljárásnál a 17-oxo-vegyületre a dimetoxi-litiumvegyület 72%-os hozammal addicionálódik, ugyanakkor a találmány szerinti eljárás esetén a litiumvegyület (a VIb általános képletű vegyület vagy a Via és YTb általános képletű vegyületek keveréke) addíciója meglepő és előre nem várt módon 90% körüli hozammal megy végbe. Lau, R.S.Y. és munkatársai a J. ürg. Chem., 43. 1595 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik a cisz- és transz-2-bróm-l-etoxi-etilén butil-litiummal végzett reagáltatását, illetve az így kapott litiumozott viniléter egy ketonnal egy a,ß-telítetlen aldehiddé való átalakítását. Ha a cisz-2-bróm-l-etoxi-etilént butillitiummal reagáltatják, akkor a bróm lítiumra cserélődik és így 2-litio-l-etoxi-etilén képződik. Amikor Lau és munkatársai ezt a vegyületet ciklopentanonnal reagáltatták, akkor 30%-os hozammal kapták a megfelelő a-halogénezett a, ß-telitetlen aldehidet. A találmányunk szerinti eljárás során viszont ha cisz-2-klór-1-etoxi-etilént butil-litiummal reagáltatunk, akkor a lítium nem a halogénatommal, hanem egy protonnal cserélődik ki, és így 2-litio-2-klór-l-etoxi-etilén képződik. Az utóbbi vegyület azután egy 17-oxo-szteroiddal reagáltatva egy a-halogénezett a,ß-telitetlen aldehidet ad. Míg a Lau és munkatársai által kidolgozott eljárás értelmében eljárva, de egy cisz-konfigurációjú bróniozott viniléterből kiindulva egyáltalán nem képződik egy a-halogénezett a,ß-telitetlen aldehid, addig a találmányunk értelmében eljárva, vagyis egy megfelelő ciszkonfigurációjú klórozott viniléterből kiindulva közel 50%-os hozammal állítható elő egy a-klórozott a, ß-telitetlen aldehid. Míg a transz-izomert hasznosító Lau-féle eljárással a-halogénezett, a,ß-telitetlen aldehid csak 30%-os hozammal képződik, addig a találmány szerinti eljárásnál transz-2-kIór-l-etoxietilénből kiindulva meglepő és szakember számára előre nem várt módon a IYT képletű halogénezett 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
