182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 (I) általános képletű vegyületre vagy az ezzel ekvivalens mennyiségű sókra számítva. A napi dózist könnyen lehet kisebb dózisokra bontani. Fertőző betegségek esetében a beteg kezelésére a tabletta vagy kapszula a legmegfelelőbb forma, kívánt esetben nyújtott hatású készítmény formájában. Az állatgyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit 50—25 g hatóanyagot tartalmazó dózis formájában adagoljuk. Az endő megbetegedéseinek kezelésére különösen a szarvasmarhák emlőgyulladásának esetében, az antibakteriális hatóanyagokat folyadék vagy félfolyadék, így például kenőcs formájában intramammáriás úton adjuk be. Adhatjuk a hatóanyagot vízben nem oldódó vagy olajban nem oldódó anyaghoz kötve, granulátum alakjában is. Az (I) általános képletű vegyületeket naponta általában 3—200 mg/testsúly-kg dózisban adjuk be a betegnek, ami felnőtt beteg esetében 0,25—15 g napi dózisnak felel meg az (I) általános képletű vegyületre, vagy ennek ekvivalens mennyiségű sójára vonatkoztatva. A betegek kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy valamely más gyógyászatilag hatásos vegyülettel együtt, például probericiddel adjuk a bakteriális fertőzés leküzdésére. A kombinált kezelés célszerűen olyan készítmények segítségével végezhető, amelyek több vagy az összes, a kezelés szempontjából szükséges hatóanyagot tartalmazzák, de adhatjuk a hatóanyagokat kiilön-kiilön készítmények formájában egyidejűleg vagy megfelelő időközökben. A beteg kezelésénél a napi dózist adhatjuk egy adagban, egy alkalommal vagy kisebb dózisok formájában 2, 3 vagy 4 alkalommal egy nap. A találmány szerinti megoldást az alábbi előállítási példák szemléltetik. Kiindulási anyagok előállítása 1/a példa l,l-dioxo-6a-brómpenicillánsav 1,90 g (19 mmól) kálium-permanganátot 35 ml vízben és 1,36 ml (24 mmól) ecetsavban oldunk. Az oldathoz keverés közben 0—5 °C hőmérsékleten 1,91 g (6 mmól) kálium-6a-brómpenicillanát jéghideg vizes oldatát adjuk. Az adagolást 15 perc alatt befejezzük, majd az elegyet alacsony hőmérsékleten további 20 percig keverjük. A hűtést megszüntetve az elegyhez 1,52 g (8 mmól) szilárd nátrium-piroszulfitot adunk. Ily módon a reagens fölöslegét elbontjuk. A kicsapódó mangánoxidot leszűrjük, a szűrlethez (mintegy 60 ml) 20 g szilárd nátriumkloridot és 50 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját keverés közben 4 n sósavoldattal 1,5 értékre állítjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 25 ml etilacetáttal újra kirázzuk, az egyesített szerves extraktumokat telített ) 11 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Amorf maradékot kapunk, amit di-izopropil-éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyiilethez jutunk. Olvadáspont: 124— 127 °C. Hozam : 69%. 0,94 g (3 mmól) l,l-dioxo-6a-brómpenicillánsavat 12 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 3,6 ml 1 mól 2-etil-hexánsav-káliumsónak 3,6 ml aeetonnal készült oldatát adjuk. Kristályos káliumsót kapunk. Hozam: 78°,0. A kapott kristályos cím szerinti vegyület spektrumának vizsgálatakor az alábbi eredményeket kapjuk: MMR spektrum (CD3OD) :8= 1,48 (s, 3H; 2—CH3), 159 (s, 3H; 2—CH3), 4,48 (s, 1H; 3—H), 5,10 (d, J = 2Hz, 1H; 6—H) és 5,35 (d, J = 2Hz, 1H; 5—H) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 2 a példa 1, l-dioxo-6a-klórpenieillánsav Az 1/a példában leírt megoldás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kálium-6a-brómpenicillanát helyett kálium-6a-klórpenicillanátot alkalmazunk. Diizopropiléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyiiletet kristályos anyag formájában kapjuk; olvadáspont: 134—Í37°C. Hozam: 72%. Az MMR-vizsgálat eredménye (CDC13) :S= 1,50 (s, 3H ; 2—CH3), 1,64 (s, 3H ; 2—CH3), 4,46 (s, 1H ; 3—H), 4.70 (d, J=l,5Hz, 1H; 6—H) és 5,18 (d, J=l, 1H; 5—H) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. Fenti vegyület kristályos káliumsóját kapjuk, ha a cím szerinti vegyület acetonos oldatához keverés közben 0,8 mól 2-etil-hexánsav-káliumsó acetonos oldatát adjuk. Hozam: 84%. 3 a példa 1,1-dioxo-penicillánsav-klórmetilészter 1,17 g (5 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav 7,5 ml din etilformamiddal készült oldatához 0,98 ml (7 mmól) trietilamint és 2,18 ml (30 mmól) klór-jódmetánt ailunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 30 ml etilacetáttal hígítjuk és háromszor 10—10 ml vízzel, ezután 5 ml vizes telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban betöményítjük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos termék formájában, amit petrolél érből átkristályosíthatunk. Olvadáspont: 94—9.6 °C. Hozam: 35%. Az MMR-vizsgálat eredménye (CDC13) :S= 1,47 (s, 3H ; 2—CHa), 1,66 (s, 3H; 2—CH3), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H ; 6a—H és 6ß—H), 4,46 (s, 1H; 3—H), 4,68 (t, J = 2Hz, 1H; 5—H), és 5,85 (ABq, J = 26Hz, 2H; 0CH2C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetran etilszilánt alkalmazunk. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
