182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 1,1-dioxo-penicillánsa v- 1-klóret il-észt er A 3/a példában leírtak szerint eljárva, klór-jódmetán helyett azonban 1-klór-l-jódetánt alkalmazva, továbbá a reakcióidőt 16 órára növelve, a cím szerinti vegyülethez jutunk sárga olajos termék formájában. A kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluáláshoz etilacetát és petroléter 7:3 arányi! elegyét használjuk. Hozam : 13 4/a példa 5/a példa 1,1-dioxo-6a-brómpenicillánsa v-klórmetil-észter A 3/a példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként azonban l,l-dioxo-6a-brómpenicillánsavat alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajos termék formájában. Hozam: 66%. Az MMR-spektrum adatai: (CDC13) 8=1,48 (s, 3H; 2—CH3), 1,64 (s, 3H ; 2—CH3), 4,46 (s, 1H, 3— H), 4,71 (d, J=l,5Hz, 1H; 6—H), 5,17 (d, J=l,5Hz, 1H; 5—H) és 5,80 (ABq, J=6Hz, 2H; OCH2CI) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 6/a példa 6[i-brómpenicillánsav-klórmetilészter A 3. előállításnál leírtak szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként 6[i-bróinpenicillánsav-káliumsót használunk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 54%. 7/a példa Klavulánsav-klórmetil-észter A 3. előállítás-szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként klavulánsav-nátriumsót alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 35%. 8/a példa 1,1-dioxo-penicilIánsav-klórmetilészter 1,08 g 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsót 12 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,6 g bisz-klórmetilszulfátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az elegyet 50 ml etilaeetáttal hígítjuk, majd vízzel, ezt követően vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott vegyidet a 3/a példában leírt vegyülettel azonos. Hozam: 40%,. 9/a példa l,l-dioxo-6oc-klór-penieillánsav-klórmetil-észter \ 3/a példában leírtak szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként l,l-dioxo-6a-klórpenicillán-savat alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 58%,. Az MMR-spektrum adatai az alábbiak (CI)C13):S = = 1,48 (s, 3H; 2—CH3), 1,64 (s, 3H; 2—CH3), 4,47 (s, 1H; 3—H), 4,68 (d, J=l,5Hz, 1H; 6—H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H; 5—H) és 5,81 (ABq, J = 6Hz, 2H; OOH2C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 14 10/a példa 1,1-dioxo-penicillánsa v-jódmetilészter 5,6 g (20 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav-klórmetilészternek 45 ml acetonnal készített oldatához 9 g nátriumjodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A keletkező 1,15 g nátriumkloridot leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetát és éter 1:1 arányú elegyével kezeljük. 6 g oldhatatlan nátriumjodidot szűrünk le, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és n-hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. A kristályokat éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont : 101—102 °C. Hozam: 90%. 11/a példa 1, l-dioxo-6ß-aminopenieillänsav hidrátja a) l,l-dioxo-6ß-benzoiloxikarbonilamino-penicillänsav 63,5 g 6ß-benzoiloxikarbonilamino-penicillänsav és 18,1 g káliumhidrogénkarbonátnak 1125 ml vízzel készült oldatához keverés közben lassan, mintegy 45 perc alatt, 0 °C-on 38 g káliumpermanganátnak 915 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az oxidáció alatt a reakcióelegy pH-ját 6,5 értéken tartjuk híg kénsavoldat adagolásával. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etiléterre] extraháljuk. A kapott vizes fázist leszűrjük, majd 600 ml etilacetát hozzáadása után 2,5 pH-ra savanyítjuk keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist újabb 300—300 ml etilaeetáttal kirázzuk. Az egyesített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
