182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására

182604

Az állat- és humánkísérletek egyaránt azt tanúsítják, hogy a találmány szerinti vegyiiletek jól felszívódnak a gasztro-intesztinális traktusból. A felszívódás alatt és azt követően hidrolizálnak, ekkor ekvimoláris mennyiségben szabadul fel a két komponens: a penicillin és a ß-laktamaz inhibitor. Ekkor a két komponens mind a vérben, mind a szövetekben magas koncentrációban jelenik meg. A penicillin vegyiiletek ily módon a ß-laktamäz inaktiváló hatása ellen védelmet nyernek.

Az ín vivo felszívódást és hidrolízist humán kísérle5

tekkel támasztottuk alá. A találmány szerinti vegyiileteket orálisan adtuk be. A kísérletekhez 6-(I)-aamino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetilészter sósavas sóját használtuk.

5 E vegyületet a továbbiakban VD—1827 megjelöléssel említjük. Összehasonlításképpen az önkéntes vizsgálati személyek azonos csoportjának ekvimoláris mennyiségben orálisan ampicillin-pro-készítményt : pivampicillint és 1,1-dioxo-penieillánsav-káliumsót adtunk.

10 A vizsgálatok eredményét az 1. és 2. táblázat foglalja össze.

6

1. táblázat

Ampicillin orális beadása után (éhgyomorra) mért szérumkoncentráció és a vizeletvizsgálat eredménye'

A) 125 mg pivampicillin szabad bázis formájában; tabletta

B) 170 mg VT)—1827* HOl (megfelel 125 mg pivampicillin szabad bázisnak; vizes oldat

Vizsgált

személyek

0,25

Szérumkoncentráció ij.g/ml A beadást követő órák száma 0,5 1 2

Vizelet kiválasztódás (a dózis %-ában kifej.)

4 0—6 0—24

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

OK

0,22

1,6

2,2

2,1

3,7

1,8

1,2

0,48

0,13

0,09

78

57

79

58

MK- 0,03

2,7

U

3,3

3,7

1,7

1,5

0,52

0,17

0,06

76

60

76

61

FJ

0,13

1,2

2,3

3,3

2,3

2,4

1,1

0,52

0,17

0,09

50

65

52

66

MM

0,34

1,9

3,1

2,9

3,7

2,3

1,7

0,63

0,27

0,13

—

54

—

57

LA

1,7

1,4

3,1

4,0

3,4

2,6

1.2

1,0

0,23

0,25

64

66

66

70

Át lag :

(0,48)

1,76

2,36

3,12

3,36

2,16

1,34

0,63

0,19

0,12

67

60

68

62

* VI)...1827 = 6-(I)-a-amino-ír-fenilaeetamido)-penicillánsav-l,l-dioxopenieillánoiloximetil-észter

2. táblázat

A vizelet vizsgálat eredménye az A és B vizsgálati anyag orális beadása után (éhgyomorra)

Az 1,1-dioxo-penicillánsav vizeletben történő kiválasztódását 0—6 óra eltelte után mértük.

A: 73 mg 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsó vizes oldatban (amely megfelel 63 mg 1,1-dioxid-penicillánsavnak) ;

B: 170 mg VD—1827 HC1 só vizes oldatban (megfelel 63 mg 1,1-dioxo-penicillánsavnak) ;

Vizsgált Vizelet-kiválasztódás

személyek (a dózis %-ában kifejezve)

A

B

GK

2,5

60

MK

4,0

76

FJ

9,5

77

MM

5,5

63

LA

4,5

79

Átlag:

5,2

71

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a VD—1827-t orálisan beadva olyan ampicillin szérumszintet kapunk, mint ekvimoláris mennyiségű pivampicillin esetében. 40 Az 1. táblázatból kitűnik továbbá az is, hogy a VD— 1827 beadását követően az ampicillin vizeletben való megjelenése hasonló a pivampicillin beadása esetében mért értékekkel.

A 2. táblázatban feltüntetett adatok szerint mind- 45 össze 5,2% 1,1-dioxo-penicillánsav választódik ki a vizelettel a megfelelő káliumsó orális beadását követően. Ezzel szemben ekvimoláris mennyiségű VD— 1827-et beadva 71%-os mennyiségben jelentkezik az

1,1-dioxo-penicillánsav a vizeletben, ami a VD-1827 50 kiváló orális felszívódását igazolja.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazva a szóban forgó penicillin-származékok antibakteriális spektruma nagy mértékben kiterjeszthető és a vegyiiletek B-laktamázt termelő törzsekkel szemben is eredmé- 55 nyesen alkalmazhatók. Mint fentiekben említettük, a 3-laktamázt termelő törzsek mind nagyobb gyakorisággal fordulnak elő és a klinikai kezelés tekintetében komoly problémát okoznak. Ezért a találmány szerinti vegyiiletek igen jelentősek.

60 A találmány szerinti vegyiiletek terápiás szenvpont-4