182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 ból sokkal kedvezőbbek, mint a penicillinek és a ß-laktamáz inhibitorok egyszerű kombinációi vagy az orálisan hatásos észterekkel képzett kombinációk. Például számos ß-laktamäz inhibitor, ide értve az 1,1-dioxo-penicillánsavat is, kis mértékben vagy rendszertelenül szívódik fel a gasztro-intestinális traktusból (lásd a 2. táblázatot). Számos penicillinféleség, ide értve az ampicillint és karbenicillint is, tökéletlenül abszorbeálódik. Ezen túlmenően a különféle penicillinféleségek és a ß-laktamäz inhibitorok felszívódásában mutatkozó egyedi eltérések számos esetben olyan helyzetet teremtenek, hogy a hatóanyagok nem egyidejűleg vagy nem egyformán optimális arányban vannak jelen, akkor sem, ha a két hatóanyagot egyidejűleg adják be. Ismeretes, hogy a penicillin észterek és a ß-laktamäz inhibitorok könnyen hidrolizálható észterei jobban fölszívódnak a gastro-intestinális traktusból, mint a megfelelő szabad savak. Ugyanakkor ezen észterek a szervezetben oly módon hidrolizálnak, hogy egyidejűleg hatástalan melléktermékek képződnek és noha ezek a melléktermékek viszonylag nem toxikusak, szükségtelen a szervezetet felesleges matabolitok hatásának kitenni. A könnyen hidrolizálható penicillin- és ß-laktamäz inhibitor észterkombinációk további hátránya az, hogy az észterrész megnöveli a molekulasúlyt, következésképpen a dózisegység nagyságát is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a beadandó dózis értéke lényegesen csökkenthető. A fent említett észterek abszorpciója ezen túlmenően általában nem következik be egyszerre akkor sem, ha a vegyületeket a betegnek egyidejűleg adjuk. így például az ampicillin pivaloil-oximetilésztere igen gyorsan szívódik fel, ugyanakkor azonban a ß-laktamäz inhibitor hatású 1,1-dioxo-penicillánsav-pivaloil-oximetilészter mérsékelten oldódik, és ehhez képest lassan szívódik fel. Ezek a hátrányok a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával kiküszöbölhetők. Azt tapasztaltuk, hogy a különféle ß-laktamäz inhibitorok és penicillinek közötti in vitro szinergetikus hatás különösen jelentékeny, ha a két komponens közötti arány 3:1 és 1:3 között van. Minthogy a különféle penicillinek biológiai félideje és megoszlása kis mértékben különbözik, a felszabadult komponensek közötti arány a szervezetben és szövetekben bizonyos mértékben változhat, de általában a fenti határok között mozog. A találmány megoldásához tartozik a fenti vegyületek előállítása. A találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű vegyületeket — ahol Ra, R3 és A jelentése a fenti és B jelentése azido-csoport, egy védőcsoportot tartalmazó aminocsoport, például benziloxikarbanolamino-, trifenilmetil-amino-, l-metoxikarbonil-propén-2-ilamino- vagy l-X,N-dimetilaminokarbonil-propén-2-ilamino-csoport, vagy egy védőcsoportot tartalmazó karboxil-csoport, mint például benziloxikarbonil- vagy cianometoxikarbonil-csoport vagy a fentiekhez hasonló, ismert, védőcsoportot tartalmazó amino- vágj7 7 karboxi-csoport — hidrolízisnek vagy hidrogenolízis nek vetjük alá, A és B jelentésétől függően. A reakciót valamely megfelelő szerves oldószert, így például etilacetátot vagjT tetrahidrofuránt és vizet tartalmazó elegyben 0—30 °C hőmérsékleten végezzük, ahol a komponensek aránjTa 3:1 és 1:3 között van. Abban az esetben, ha B jelentése azidocsoport vagy egjT olyan egyéb csoport, amely7 hidrogenolízissel amino- vágj7 karboxil-csoporttá alakítható át, a művelethez katalizátorként palládiumos szenet használunk; abban az esetben, ha B jelentése olj7an csoport, amely hidrolizálható, a műveletet savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval katalizáljuk. Az (V) általános képletű közbenső terméket ölj7 módon állítjuk elő, hogy7 valamely7 (VI) általános képletű fegyületet — ahol R,, R3 és A jelentése a fenti, és X jelentése egy7 kilépő csoport, mint például halogénatom — valamely A—M általános képletű vegyület- 1 el — ahol A jelentése a fenti és M jelentése egy kation, például nátrium-, kálium- vagy ammónium-ion, trivagj7 tetra-alkilammónium-ion, például tetrabutilammónium-ion — reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószer, így például Űimetilformamid, etilacetát, diklórmetán, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében végezzük. A műveletet elegendő ideig és megfelelő hőmérsékleten, általában 0—60 °C között végezzük mindaddig, amíg a kívánt átalakulás végbemegy. Az (V) általános képletű közbenső termékek előállításának másik módja, hogy valamely7 A—M általános képletű vegyületet — ahol A és M jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és X jelentése a fenti, és Y jelentése bróm- vagy7 jódatom, alkil-szulfoniloxi-, arilszulfoniloxi-, klórszulfoniloxi- vagy a-halogénalkoxi-szulfoniloxicsoport, ahol Y reakcióképesebb, mint X — reagál tatjuk. A reakció eredményeként egy (VIII) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol A, X és R3 jelentése a fenti. A reakciót a (VI> általános képletű vegyieteknél leírtak szerint, valamely megfelelő oldószerben, így például dimetilformamidban, etilacetátban, diklórmetánban, acetonban vagy hexametilfoszforsav-triamidban, általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott (VIII) általános képletű közbenső terméket valamely (IX) általános képletű penicillin-származékkal reagáltatjuk — ahol R,, B és M jelentése a fenti. A reakció eredményeként egy (V) általános képletű vegyületet kapunk. Kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegyületben levő X szubsztituenst a művelet előtt egy reakcióképesebb csoportra cserélhetjük ki. Másik megoldás szerint a találmány szerinti eljárást oly módon is végezhetjük, hogy valamely A—M általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű 6-amino-penicillánsav-észterrel vagy e vegyületnek az amino-csoporton egy védőcsoportot tartalmazó származékával, így7 például trialkilszilil-származékával rea-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
